| MOTOYAMA Jun |  |
| Graduate School of Brain Science | |
| Professor |
Last Updated :2025/06/21
Researcher Profile and Settings
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Research Interests
Research Areas
Research Experience
- Doshisha University, Center for Baby Science, Director, 2024/04 - Today
- Doshisha university, Graduate school of brain science, Professor, 2012/04 - Today
- Doshisha university, Department of Medical Life Systems, Faculty of Life and Medical Science, Professor, 2009/04 - 2012/03
- RIKEN, Brain Science Institute, Unit Leader, 2004/04 - 2009/03
- RIKEN, Brain Science Institute, Senior Scientist, 1999 - 2004
- The Hospital for Sick Children、Canada, Program in Developmental Biology, Division of Endocrinology, Research Institute, Postdoctoral Fellow, 1996 - 1999
- Mitsubishi Kasei Institute of Life Sciences, postdoctoral Fellow, 1994 - 1996
Published Papers
- Tailored multivalent peptide targeting the B-subunit pentamer of Cholera toxin inhibits its intestinal toxicity by inducing aberrant transport of the toxin in cells
Watanabe-Takahashi M; Kumoi K; Yamamoto H; Shimizu E; Motoyama J; Hamabata T; Nishikawa K
Biochem. Biophys. Res. Commun., 716 149991 , Apr. 2024, Scientific journal - [Ca2+] fluctuation mediated by T-type Ca2+ channel is required for the differentiation of cortical neural progenitor cells
Putu Adi Andhika Rhaditya; Koji Oishi; Yoshiaki V. Nishimura; Jun Motoyama
Developmental Biology, Elsevier BV, 489 84 - 97, Jun. 2022, Scientific journal - Author Correction: Altered kynurenine pathway metabolites in a mouse model of human attention-deficit hyperactivity/autism spectrum disorders: A potential new biological diagnostic marker (Scientific Reports, (2019), 9, 1, (13182), 10.1038/s41598-019-49781-y)
Yuki Murakami; Yukio Imamura; Kuniaki Saito; Daisuke Sakai; Jun Motoyama
Scientific Reports, 10(1), 01 Dec. 2020, Scientific journal - Altered kynurenine pathway metabolites in a mouse model of human attention-deficit hyperactivity/autism spectrum disorders: A potential new biological diagnostic marker.
Yuki Murakami; Yukio Imamura; Kuniaki Saito; Daisuke Sakai; Jun Motoyama
Scientific reports, 9(1) 13182 , Sep. 2019, Scientific journal - Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice.
Miho Watanabe-Takahashi; Shinji Yamasaki; Masayuki Murata; Fumi Kano; Jun Motoyama; Jyoji Yamate; Jumpei Omi; Waka Sato; Hirofumi Ukai; Kentaro Shimasaki; Masaya Ikegawa; Miwa Tamura-Nakano; Ryohei Yanoshita; Yuri Nishino; Atsuo Miyazawa; Yasuhiro Natori; Noriko Toyama-Sorimachi; Kiyotaka Nishikawa
Scientific reports, 8(1) 10776 - 10776, 17 Jul. 2018, Scientific journal - Immediate effects of maternal separation on the development of interneurons derived from medial ganglionic eminence in the neonatal mouse hippocampus
Tatsuya Katahira; Naoko Miyazaki; Jun Motoyama
Development Growth and Differentiation, Blackwell Publishing, 60(5) 278 - 290, 01 Jun. 2018, Scientific journal - The Role of Sonic Hedgehog-Gli2 Pathway in the Masculinization of External Genitalia
Shinichi Miyagawa; Daisuke Matsumaru; Aki Murashima; Akiko Omori; Yoshihiko Satoh; Ryuma Haraguchi; Jun Motoyama; Taisen Iguchi; Naomi Nakagata; Chi-chung Hui; Gen Yamada
ENDOCRINOLOGY, 152(7) 2894 - 2903, Jul. 2011, Scientific journal - Ptch1-mediated dosage-dependent action of Shh signaling regulates neural progenitor development at late gestational stages
Yayoi Shikata; Toshiaki Okada; Mitsuhiro Hashimoto; Tammy Ellis; Daisuke Matsumaru; Toshihiko Shiroishi; Masaharu Ogawa; Brandon Wainwright; Jun Motoyama
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 349(2) 147 - 159, Jan. 2011, Scientific journal - Genetic Analysis of Hedgehog Signaling in Ventral Body Wall Development and the Onset of Omphalocele Formation
Daisuke Matsumaru; Ryuma Haraguchi; Shinichi Miyagawa; Jun Motoyama; Naomi Nakagata; Frits Meijlink; Gen Yamada
PLOS ONE, 6(1) e16260 , Jan. 2011, Scientific journal - Mouse Shh is required for prechordal plate maintenance during brain and craniofacial morphogenesis
Kazushi Aoto; Yayoi Shikata; Hajime Imai; Daisuke Matsumaru; Tomoyuki Tokunaga; Seiji Shioda; Gen Yamada; Jun Motoyama
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 327(1) 106 - 120, Mar. 2009, Scientific journal - Mouse Shh is required for prechordal plate maintenance during brain and craniofacial morphogenesis
Kazushi Aoto; Yayoi Shikata; Hajime Imai; Daisuke Matsumaru; Tomoyuki Tokunaga; Seiji Shioda; Gen Yamada; Jun Motoyama
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 327(1) 106 - 120, Mar. 2009, Scientific journal - FGF8 signaling patterns the telencephalic midline by regulating putative key factors of midline development
Toshiaki Okada; Yuki Okumura; Jun Motoyama; Masaharu Ogawa
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 320(1) 92 - 101, Aug. 2008, Scientific journal - Regulation of apoptosis and neurite extension by FKBP38 is required for neural tube formation in the mouse
Michiko Shirane; Masaharu Ogawa; Jun Motoyama; Keiichi I. Nakayama
GENES TO CELLS, 13(6) 635 - 651, Jun. 2008, Scientific journal - Fetal ethanol exposure activates protein kinase A and impairs Shh expression in prechordal mesendoderm cells in the pathogenesis of holoprosencephaly
Kazushi Aoto; Yayoi Shikata; Daisuke Higashiyama; Kohei Shiota; Jun Motoyama
BIRTH DEFECTS RESEARCH PART A-CLINICAL AND MOLECULAR TERATOLOGY, 82(4) 224 - 231, Apr. 2008, Scientific journal - Molecular analysis of coordinated bladder and urogenital organ formation by Hedgehog signaling
Ryuma Haraguchi; Jun Motoyama; Hiroshi Sasaki; Yoshihiko Satoh; Shinichi Miyagawa; Naomi Nakagata; Anne Moon; Gen Yamada
DEVELOPMENT, 134(3) 525 - 533, Feb. 2007, Scientific journal - Mice with a targeted mutation of Patched2 are viable but develop alopecia and epidermal hyperplasia
Erica Nieuwenhuis; Jun Motoyama; Paul C. Barnfield; Yoshiaki Yoshikawa; Xiaoyun Zhang; Rong Mo; Michael A. Crackower; Chi-chung Hui
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, 26(17) 6609 - 6622, Sep. 2006, Scientific journal - Essential roles of Gli3 and sonic hedgehog in pattern formation and developmental anomalies caused by their dysfunction
Jun Motoyama
Congenital Anomalies, 46(3) 123 - 128, Sep. 2006 - Expression of the mouse fgf15 gene is directly initiated by Sonic hedgehog signaling in the diencephalon and midbrain
H Saitsu; M Komada; M Suzuki; R Nakayama; J Motoyama; K Shiota; M Ishibashi
DEVELOPMENTAL DYNAMICS, 232(2) 282 - 292, Feb. 2005, Scientific journal - Differential activities of Sonic hedgehog mediated by Gli transcription factors define distinct neuronal subtypes in the dorsal thalamus
K Hashimoto-Torii; J Motoyama; CC Hui; A Kuroiwa; M Nakafuku; K Shimamura
MECHANISMS OF DEVELOPMENT, 120(10) 1097 - 1111, Oct. 2003, Scientific journal - Differential requirement for Gli2 and Gli3 in ventral neural cell fate specification
J Motoyama; L Milenkovic; M Iwama; Y Shikata; MP Scott; CC Hui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 259(1) 150 - 161, Jul. 2003, Scientific journal - Mouse GLI3 regulates Fgf8 expression and apoptosis in the developing neural tube, face, and limb bud
K Aoto; T Nishimura; K Eto; J Motoyame
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 251(2) 320 - 332, Nov. 2002, Scientific journal - Patched and smoothened mRNA expression in human astrocytic tumors inversely correlates with histological malignancy
M Katayama; K Yoshida; H Ishimori; M Katayama; T Kawase; J Motoyama; H Kamiguchi
JOURNAL OF NEURO-ONCOLOGY, 59(2) 107 - 115, Sep. 2002, Scientific journal - Unique functions of Sonic hedgehog signaling during external genitalia development
R Haraguchi; R Mo; CC Hui; J Motoyama; S Makino; T Shiroishi; W Gaffield; G Yamada
DEVELOPMENT, 128(21) 4241 - 4250, Nov. 2001, Scientific journal - Shh and Ptc are associated with taste bud maintenance in the adult mouse
H Miura; Y Kusakabe; C Sugiyama; M Kawamatsu; Y Ninomiya; J Motoyama; A Hino
MECHANISMS OF DEVELOPMENT, 106(1-2) 143 - 145, Aug. 2001, Scientific journal - Analyses of Gli genes functions using mutant mice
J Motoyama
SEIKAGAKU, 73(1) 35 - 38, Jan. 2001, Scientific journal - Developmentally regulated expression of the transcriptional cofactors/histone acetyltransferases CBP and p300 during mouse embryogenesis
M Partanen; J Motoyama; CC Hui
INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 43(6) 487 - 494, Sep. 1999, Scientific journal - Cloning and characterization of two cytoplasmic dynein intermediate chain genes in mouse and human
MA Crackower; DS Sinasac; J Xia; J Motoyama; M Prochazka; JM Rommens; SW Scherer; LC Tsui
GENOMICS, 55(3) 257 - 267, Feb. 1999, Scientific journal - Overlapping and non-overlapping Ptch2 expression with Shh during mouse embryogenesis
J Motoyama; H Heng; MA Crackower; T Takabatake; K Takeshima; LC Tsui; CC Hui
MECHANISMS OF DEVELOPMENT, 78(1-2) 81 - 84, Nov. 1998, Scientific journal - Essential function of Gli2 and Gli3 in the formation of lung, trachea and oesophagus
J Motoyama; J Liu; R Mo; Q Ding; M Post; CC Hui
NATURE GENETICS, 20(1) 54 - 57, Sep. 1998, Scientific journal - Defect in the maintenance of the apical ectodermal ridge in the Dactylaplasia mouse
M Crackower; J Motoyama; LC Tsui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 201(1) 78 - 89, Sep. 1998, Scientific journal - Diminished Sonic hedgehog signaling and lack of floor plate differentiation in Gli2 mutant mice
Q Ding; J Motoyama; S Gasca; R Mo; H Sasaki; J Rossant; CC Hui
DEVELOPMENT, 125(14) 2533 - 2543, Jul. 1998, Scientific journal - Ptch2, a second mouse patched gene is co-expressed with Sonic hedgehog
J Motoyama; T Takabatake; K Takeshima; CC Hui
NATURE GENETICS, 18(2) 104 - 106, Feb. 1998 - Organogenesis of the liver, thymus and spleen is affected in jumonji mutant mice
J Motoyama; K Kitajima; M Kojima; S Kondo; T Takeuchi
MECHANISMS OF DEVELOPMENT, 66(1-2) 27 - 37, Aug. 1997, Scientific journal - [The mouse embryogenesis of jumonji mutant obtained by gene-trap method].
Motoyama J; Takeuchi T
Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme, 40(14) 2152 - 2161, Oct. 1995 - GENE TRAP CAPTURE OF A NOVEL MOUSE GENE, JUMONJI, REQUIRED FOR NEURAL-TUBE FORMATION
T TAKEUCHI; Y YAMAZAKI; Y KATOHFUKUI; R TSUCHIYA; S KONDO; J MOTOYAMA; T HIGASHINAKAGAWA
GENES & DEVELOPMENT, 9(10) 1211 - 1222, May 1995, Scientific journal - RETINOIC ACID TREATMENT INDUCES CELL-DEATH AND THE PROTEIN EXPRESSION OF RETINOIC ACID RECEPTOR-BETA IN THE MESENCHYMAL CELLS OF MOUSE FACIAL PRIMORDIA IN-VITRO
J MOTOYAMA; K TAKI; N OSUMIYAMASHITA; K ETO
DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION, 36(3) 281 - 288, Jun. 1994, Scientific journal - ANTISENSE RETINOIC ACID RECEPTOR ALPHA-1 OLIGONUCLEOTIDE ENHANCES CHONDROGENESIS OF MOUSE LIMB MESENCHYMAL CELLS IN-VITRO
J MOTOYAMA; K ETO
FEBS LETTERS, 338(3) 319 - 322, Feb. 1994, Scientific journal - ANTISENSE C-MYC OLIGONUCLEOTIDE PROMOTES CHONDROGENESIS AND ENHANCES RA RESPONSIVENESS OF MOUSE LIMB MESENCHYMAL CELLS IN-VITRO
J MOTOYAMA; K ETO
FEBS LETTERS, 338(3) 323 - 325, Feb. 1994, Scientific journal - 2009 Ethanol induces holoprosencephaly by targeting sonic hedgehog in the prechordal plate.
Aoto K; Imai H; Tokunaga T; Shioda S; Motoyama J
Develop Biol, (327) 106 - 120
MISC
- FGF8 signaling patterns telencephalic midline by regulating putative key factors of midline development
Toshiaki Okada; Yuki Okumura; Jun Motoyama; Masaharu Ogawa
NEUROSCIENCE RESEARCH, 61 S155 - S155, 2008, Summary international conference - Role of Ptch1 in neural stem cell maintenance during mouse brain development
Jun Motoyama; Yayoi Shikata; Mitsuhiro Hashimoto; Toshiaki Okada; Masaharu Ogawa
NEUROSCIENCE RESEARCH, 61 S156 - S156, 2008, Summary international conference - Expression of the mouse Fgf15 gene is directly initiated by sonic hedgehog signaling in the diencephalon and midbrain
M Ishibashi; H Saitsu; M Komada; M Suzuki; R Nakayama; J Motoyama; K Shiota
FASEB JOURNAL, 20(5) A878 - A878, Mar. 2006, Summary international conference - Hedgehog Signalling Regulates Both Neurogenesis and Lamination in the Dorsal Forebrain and Midbrain
T. Ellis; M. Bourboulas; J. Robson; C. Adolphe; N. Bull; J. Motoyama; P. Bartlett; B. Reynolds; B. Wainwright
MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 17, 2006, Summary international conference - Alopecia and epidermal hyperplasia in adult male mice lacking normal Patched2 function.
E Nieuwenhuis; J Motoyama; Y Yoshikawa; XY Zhang; R Mo; MA Crackower; CC Hui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 271(2) 625 - 625, Jul. 2004, Summary international conference - 顎顔面発生におけるSonic hedgehogの役割
青戸一司; 江藤一洋; 元山純
日本発生生物学会大会発表要旨集, 36th, 2003 - Shh and Ptc are associated with taste bud maintenance in the adult mouse
MIURA Hirohito; KUSAKABE Yuko; NINOMIYA Yuzo; MOTOYAMA Jun; KATO Hiromi; TAGAMI Mizuho; HINO Akihiro
The Japanese journal of taste and smell research, The Japanese Association for the Study of Taste and Smell, 9(3) 605 - 606, 01 Dec. 2002 - Shh and Ptc are Assoviated with Bud Maintenance in the Adult Mouse
MIURA Hirohito; KUSAKABE Yuko; NINOMIYA Yuzo; MOTOYAMA Jun; HINO Akihiro
The Japanese journal of taste and smell research, The Japanese Association for the Study of Taste and Smell, 8(3) 665 - 666, 01 Dec. 2001 - Shh and Ptc are associated with taste bud maintenance in the adult mouse
H Miura; Y Kusakabe; Y Ninomiya; J Motoyama; A Hino
MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 12 503A - 504A, Nov. 2001, Summary international conference - Developmental analysis of the dactylaplasia mouse mutant
MA Crackower; J Motoyama; LC Tsui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 186(2) B246 - B246, Jun. 1997, Summary international conference - Mouse Gli2 is required for primary branching and terminal air sac formation during embryonic lung development
J Motoyama; J Liu; M Post; CC Hui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 186(2) B128 - B128, Jun. 1997, Summary international conference - Transduction of sonic hedgehog signal during mouse development: interactions between GLI, CBP, and p300 proteins
M Partanen; TC Suen; J Motoyama; CC Hui
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, 186(2) B258 - B258, Jun. 1997, Summary international conference - マウス顔面間葉細胞のマイクロマスカルチャー下での軟骨形成と,それに対するレチノイン酸の効果について
元山純; 瀧景子; 大隅典子; 江藤一洋
日本発生生物学会大会発表要旨集, 24th 104 , 1991
Research Projects
- マウス大脳皮質発生過程でのCa2+依存的低濃度Shhシグナル伝達経路の解明
元山 純
本研究では、Ca2+イメージングを用いてマウス胚大脳皮質の発生過程での細胞内Ca2+濃度変動を記録し神経前駆細胞の細胞分裂・分化とCa2+濃度変動パターンの関係の解明を目的とする。昨年度までの研究により、分裂中の神経幹細胞では比較的高濃度の細胞内Ca2+濃度を示すが一過的な濃度変動は示さないこと、一方分化決定後の神経前駆細胞では細胞内Ca2+濃度の低下が見られ、かつ一過的なCa2+濃度変動が発生し始めること、その一過的Ca2+濃度変動は分化が進むにつれて高頻度になることを発見した。これらの発見を踏まえ、神経前駆細胞の発生過程における細胞内Ca2+濃度変動パターンを人為的に操作した際の、神経前駆細胞の発生運命に与える影響を調べた。現在までに①in vitro sphere培養下でのCa2+濃度変動の阻害をT-type Ca2+イオンチャネル阻害剤であるNNC55-0396を用いて行なった。更に②in vivoでの神経前駆細胞の分裂と分化過程においてT-type Ca2+イオンチャネルのサブユニットであるCav3.1又はCav3.2のRNAi導入によるノックダウン実験を実施した。その結果、実験①によって、NNC55-0396の作用によって神経前駆細胞の細胞分裂が促進されたこと、その一方でsphere内部における幼弱神経細胞数が減少したこと、NNC55-0396の作用によって一次sphereから生じる二次sphereの形成数が増加することがわかった。また実験②によって、Cav3.1ノックダウンが生じている神経前駆細胞では、Pax6陽性細胞からTbr1陽性細胞への分化が進行せず、Pax6陽性細胞のまま分裂を継続すること、Cav3.2ノックダウンが生じている神経前駆細胞では、Pax6陽性細胞からTbr1陽性細胞への分化が進行していることが明らかとなった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2020/04 -2023/03, 基盤研究(C), 同志社大学 - Molecular mechanisms of the action of maternal diabetes on the midline determination during mouse brain development
Motoyama Jun
The action of Shh protein determines the midline of the neural plate during E7.5 to E7.75 in the developing mouse embryos. It has been known that the midline defect is caused by the maternal diabetes. The condition of the high glucose may affect the Shh signaling during midline determination. On the other hand, Shh also functions as activator of differentiation of the neural stem cells into the intermediate neural progenitors during mouse cortical development. During the development of the central nervous system, maternal diabetes increases the risks of developmental disorder, mental retardation, and autism in human. We tried to examine the effects of high glucose condition on the Shh signaling, to understand the etiology of developmental disorder caused by the maternal diabetes., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2016/04 -2018/03, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Doshisha University - Analyses of the role of Shh-expressing cells during mammalian cortical development
MOTOYAMA Jun
The objective is to identify the role of Sonic hedgehog (Shh) during mammalian cortical development. We identified the source of Shh protein during cortical development using EGFP expression under Shh-creERT2/beta-geo-EGFP (ZEG) system under the administration of tamoxifen at both E13.5 and E14.5. Shh expressing cells were limited population of post-mitotic cortical neuronal cells in the intermedate zone. To identify the role of these cells, we induced apoptosis in the Shh expressing cells by using mice with Shh-creERT2/loxP-STOP-loxP-DTA background. By the ablation of the Shh-expressing cells, we detected significant reduction of the differentiation from neural stem cells, indicating that the Shh-expressing cells in the intermediate zone is required for the differentiation of neural stem cells into the mitotic progenitors., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2010 -2012, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Doshisha University - マウス神経幹細胞の細胞分化・分裂過程における癌抑制遺伝子PTC1の機能の解明
元山 純
Ptc1遺伝子は脳、皮膚、筋肉等における癌抑制遺伝子であり、かつ成体幹細胞の正常な分化または分裂制御に関与している可能性がある。本研究課題の目的はマウスPtc1の神経幹細胞の発生における機能解明である。元山はPtc1の脳の発生過程での機能を明らかにするため、Ptc1の機能を時期特異的に欠いた変異体マウスを用い機能解析を行ない以下の知見を得た。 1.神経幹細胞の分裂:BrdUの取込みによる分裂細胞の標識を行い、VZにおける変異体と正常の神経幹細胞間での細胞分裂活性の比較を行ったが変異細胞では分裂活性は変化していないことが分かった。細胞死には顕著な違いが無かった。 2.神経幹細胞の分化:神経幹細胞はVZ内では自己複製を続けている。自己複製を終えるとVZからSVZへ移動し細胞分化の過程にすすむ。興味深いことに本来腹側のみで発現するDlx2が変異体の大脳皮質で顕著に上昇していることを発見した。このことはPtc1の機能が無くなった事によって大脳皮質が腹側化し抑制性神経細胞を生ずる事を示している。また腹側のLGEではDlx2産生細胞の数が減少しMGEの様に変化していた。このことも大脳皮質での変化同様LGEがMGEへと腹側化した事を強く示唆している。 3.神経幹細胞の分化のタイミング、および細胞移動:大脳皮質とGEのVZおよびSVZにおける分裂終了細胞と分裂中細胞の分布を観察した。その結果、胎齢12日以降Ptc1の機能を欠損させた脳の大脳皮質のVZでは分裂可能な幹細胞は激減し、ほとんどが分裂終了細胞で占められた。それとは対照的にSVZではほとんどの細胞が依然として分裂活性を保っており、かつDlx2を強く発現している事から、抑制性神経細胞の前駆体としてSVZで分裂を継続している事がわかった。 すなわちPtc1が神経幹細胞の細胞分化に関与しているという仮説を立証することができた。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2004 -2005, 特定領域研究, 独立行政法人理化学研究所 - 多様化したソニックヘッジホッグカスケードによる神経管の発生制御(2)
元山 純
shhの下流である転写調節因子Gliの多様化に着目して、Gli2とGli3のどちらが神経管の正中構造の決定(腹側化)に必要なのかを解析した。そしてShhシグナルのマウス神経管正中決定過程でのGli2とGli3の機能の分担状況を遺伝学的に明らかにした。実験のため細胞内シグナルがShh非依存的に活性化しているPtc1変異胚を用いた。Ptc1は正常な細胞でSmoの機能を抑制する。その結果、Shh非存在化では腹側化シグナル伝達は抑制される。Ptc1の変異体ではPtc1の機能が失われSmoは抑制されず、Shh非依存的にGliが活性化する。よってPtc1変異体では神経管の背腹軸の全てのレベルで過剰な腹側化がみられると考えるれる。その腹側化(floor plate, motor neuron, interneuronそれぞれについて)を抑制できるGliの変異を調べた。その結果、floor plateとV3 inter neuronの分化についてはGli2が心臓レベルより後方の神経管で分化活性化シグナルの伝達を行うこと、またこの範囲にある細胞ではGli1,Cli3ともに発現するがそのGli2の機能は代替できないことを明らかにした。心臓レベルより前方では、Gli3はGli2非存在化でfioor plateとV3 inter neuronの分化シグナル伝達機能を代替できることがわかった。Motor neuronの分化誘導はそれとは異なり、体軸のどのレベルでもGli2非存在下ではGli3がmotor neuron分化の活性化シグナル伝達を担っていることが分かった。すなわち神経管の相異なる部位の間で、機能するGliの種類に差がある事がわかった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2002 -2003, 特定領域研究, 独立行政法人理化学研究所 - 多様化したソニックヘッジホッグカスケードによる神経管の発生制御
元山 純
Gli2 ; ptc1二重欠損胚の解析によるGli2の神経管発生における機能の必要性の検討 本研究の目的はShhシグナルカスケードの神経管発生における多様化を、下流にある転写調節因子Gli1,Gli2,Gli3に着目して明らかにすることである。すなわちGli1,Gli2,Gli3のいずれが前後軸上のどのレベルで必要なのかを明らかにする。Ptc1は膜蛋白質で、Gliを活性化するSmoの機能を抑制することがわかっている。Ptc1変異体ではSmoの抑制が起こらないため下流の遺伝子Gliの活性化が過剰に起こってしまい、神経管ではShhが到達しないような背側の細胞までfloor plate様の細胞に分化した過剰な腹側化が観察される。Ptc1変異体でおこる神経管の過剰な腹側化がGli2によるものかどうかを判定するため、Gli2 ; ptc1二重変異体を作製しその神経管を解析した。 その結果Gli2を経由のシグナルをブロックすることによって、前後軸すべてにわたって観察されていた過剰な腹側化は心臓のレベルより後方にわたり抑制されGli2変異体と同じfloor plateのない神経管の形態を呈していた。しかし心臓レベルから頭部にかけてptc1 mutantと同様、過剰な腹側化を呈していた。このことから、ptc1が失われたことによって起こるSmoの活性化は神経管後方ではGli2を経由して腹側の細胞分化を起こすことがわかった。更にptc1 mutantでの腹側化の内容としてどのような細胞が実際に過剰に生じているのかを調べた。その結果、floor plate cellは神経管全体に分布していることを観察した。また運動神経と介在神経(V3)もfloor plate cellと混ざるように神経管背側に分布していた。Gli2 ; ptc1二重変異体では神経管後方は過剰な腹側化がGli2経由のシグナルをブロックすることによってレスキューできたが、過剰な運動神経はレスキューされず分布していた。V3介在神経はfloor plateと同様、消失していたのでV3介在神経の分化にはGli2は必須と考えられる。今後はGli3を経由するシグナルの経路を遮断することで頭部で起こっている過剰な腹側化を抑えることができるかどうか検討する。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2001 -2001, 特定領域研究(A), 理化学研究所 - マウス新規ヘツジホツグ受容体;パッチ2の胚発生、及び成体での機能解析
元山 純
平成13年度に設けた研究実施計画の成果は以下の通りである。 (A)PTCH2のマウス胚発生過程での機能解析 遺伝子ターゲッティングによりPtch2遺伝子を破壊した。Ptch2ヘテロマウスは顕著な異常を示さず、ヘテロマウス同士を交配しホモ胚を作成した。その結果、ホモ胚は正常に出生すること、出生後も野生型個体と変わらず成長、加齢を示すことがわかった。Northern analysisの結果からPtch2の正常なmRNAは産生されていないことを確認した。PTCH2蛋白質が失われたかどうかを確認するため、PTCH2特異的な抗体を用いて引き続き検討中である。 (B)Ptch2の変異と癌の発症との関係 ヒトの癌組織からPtch2遺伝子の変異が発見されPtch2も癌抑制遺伝子であることが示唆されている。我々はPtch2遺伝子産物の癌抑制効果を検討するためにヘテロマウスとホモマウス集団について発癌頻度をモニター中であるが、現在までの観察によりヘテロおよびホモマウス集団からは有意な発癌率の向上は観察されない。しかしホモマウス集団中に脱毛を伴う皮膚の異常を示す個体が多く観察された。我々は毛嚢でのPtch2遺伝子の高い発現を報告している。最近、成体の毛嚢でもPtch2遺伝子が発現していることを確認した。現在その異常について、発症頻度の雌雄の別、週齢、発症部位、組織学的所見について詳細な検討を行っている。同時に皮膚の裂傷治癒過程に障害がある可能性があり、皮膚再生過程におけるPtch2の機能についても検討している。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2000 -2001, 奨励研究(A), 理化学研究所