| NISHIKAWA Keizo |  |
| Faculty of Life and Medical Sciences Department of Medical Life Systems | |
| Professor |
Last Updated :2025/04/24
Researcher Profile and Settings
researchmap
Research funding number
30516290Research Interests
Research Areas
- Life sciences / Cell biology
- Life sciences / Molecular biology
- Life sciences / Laboratory animal science
- Life sciences / Food sciences
- Life sciences / Pharmacology
- Life sciences / Medical biochemistry
Research Experience
- 同志社大学 生命医科学部 医生命システム学科 教授, 2020/04 - Today
- 大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 准教授, 2015/04 - 2020/03
- 大阪大学 免疫学フロンティア研究センター 助教, 2011/07 - 2015/03
- 独立行政法人医薬基盤研究所 創薬基盤研究部幹細胞制御 研究員, 2010/04 - 2011/06
- 東京医科歯科大学医歯学総合研究科分子情報伝達学 研究員, 2005/04 - 2010/03
- 日本学術振興会特別研究員（DC1）, 2002/04 - 2005/03
Education
Association Memberships
Committee Memberships
- 日本生化学会 評議員, 2023/04 - Today, Society
- 文部科学省 学術調査官, 2022/08 - Today, Government
- 評議員, 2022/03 - Today, 日本骨代謝学会, Society
- 日本薬理学会 学術評議員, 2019/04 - Today, Society
- Molecular and Cellular Biology Editorial board member, 2021/01 - 2023/12, Society
- Journal of Bone Mineral Research Editorial Board Member, 2018/01 - 2023/12, Society
- Journal of Bone Mineral Research Plus Editorial Board Member, 2018/01 - 2018/12, Society
Awards
Published Papers
- CaMKII-dependent non-canonical RIG-I pathway promotes influenza virus propagation in the acute-phase of infection.
Shinichiro Hama; Miho Watanabe-Takahashi; Hiroki Nishimura; Jumpei Omi; Masakazu Tamada; Takashi Saitoh; Katsumi Maenaka; Yuta Okuda; Aoi Ikegami; Asami Kitagawa; Koudai Furuta; Kana Izumi; Eiko Shimizu; Takashi Nishizono; Makoto Fujiwara; Tomohiro Miyasaka; Shigeo Takamori; Hiroshi Takayanagi; Keizo Nishikawa; Toshihiko Kobayashi; Noriko Toyama-Sorimachi; Makoto Yamashita; Toshiya Senda; Takatsugu Hirokawa; Haruhiko Bito; Kiyotaka Nishikawa
mBio, 16(1) e0008724 , 08 Jan. 2025, Scientific journal - Determination of the physiological range of oxygen tension in bone marrow monocytes using two-photon phosphorescence lifetime imaging microscopy.
Ayako Narazaki; Reito Shimizu; Toshitada Yoshihara; Junichi Kikuta; Reiko Sakaguchi; Seiji Tobita; Yasuo Mori; Masaru Ishii; Keizo Nishikawa
Scientific reports, 12(1) 3497 - 3497, 10 Mar. 2022, Scientific journal - Osteoblast-derived vesicles induce a switch from bone-formation to bone-resorption in vivo.
Maki Uenaka; Erika Yamashita; Junichi Kikuta; Akito Morimoto; Tomoka Ao; Hiroki Mizuno; Masayuki Furuya; Tetsuo Hasegawa; Hiroyuki Tsukazaki; Takao Sudo; Keizo Nishikawa; Daisuke Okuzaki; Daisuke Motooka; Nobuyoshi Kosaka; Fuminori Sugihara; Thomas Boettger; Thomas Braun; Takahiro Ochiya; Masaru Ishii
Nature communications, 13(1) 1066 - 1066, 24 Feb. 2022, Scientific journal - Degradation of the NOTCH intracellular domain by elevated autophagy in osteoblasts promotes osteoblast differentiation and alleviates osteoporosis.
Gota Yoshida; Tsuyoshi Kawabata; Hyota Takamatsu; Shotaro Saita; Shuhei Nakamura; Keizo Nishikawa; Mari Fujiwara; Yusuke Enokidani; Tadashi Yamamuro; Keisuke Tabata; Maho Hamasaki; Masaru Ishii; Atsushi Kumanogoh; Tamotsu Yoshimori
Autophagy, 1 - 10, 13 Jan. 2022, Scientific journal - Opa1-mediated mitochondrial dynamics is important for osteoclast differentiation.
Keizo Nishikawa; Hina Takegami; Hiromi Sesaki
microPublication biology, 2022, 2022, Scientific journal - Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation.
Keizo Nishikawa; Shigeto Seno; Toshitada Yoshihara; Ayako Narazaki; Yuki Sugiura; Reito Shimizu; Junichi Kikuta; Reiko Sakaguchi; Norio Suzuki; Norihiko Takeda; Hiroaki Semba; Masamichi Yamamoto; Daisuke Okuzaki; Daisuke Motooka; Yasuhiro Kobayashi; Makoto Suematsu; Haruhiko Koseki; Hideo Matsuda; Masayuki Yamamoto; Seiji Tobita; Yasuo Mori; Masaru Ishii
EMBO reports, 22(12) e53035 , 18 Oct. 2021, Scientific journal - SLPI is a critical mediator that controls PTH-induced bone formation.
Akito Morimoto; Junichi Kikuta; Keizo Nishikawa; Takao Sudo; Maki Uenaka; Masayuki Furuya; Tetsuo Hasegawa; Kunihiko Hashimoto; Hiroyuki Tsukazaki; Shigeto Seno; Akira Nakamura; Daisuke Okuzaki; Fuminori Sugihara; Akinori Ninomiya; Takeshi Yoshimura; Ryoko Takao-Kawabata; Hideo Matsuda; Masaru Ishii
Nature communications, 12(1) 2136 - 2136, 09 Apr. 2021, Scientific journal - Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel
Takafumi Suzuki; Akira Uruno; Akane Yumoto; Keiko Taguchi; Mikiko Suzuki; Nobuhiko Harada; Rie Ryoke; Eriko Naganuma; Nanae Osanai; Aya Goto; Hiromi Suda; Ryan Browne; Akihito Otsuki; Fumiki Katsuoka; Michael Zorzi; Takahiro Yamazaki; Daisuke Saigusa; Seizo Koshiba; Takashi Nakamura; Satoshi Fukumoto; Hironobu Ikehata; Keizo Nishikawa; Norio Suzuki; Ikuo Hirano; Ritsuko Shimizu; Tetsuya Oishi; Hozumi Motohashi; Hirona Tsubouchi; Risa Okada; Takashi Kudo; Michihiko Shimomura; Thomas W. Kensler; Hiroyasu Mizuno; Masaki Shirakawa; Satoru Takahashi; Dai Shiba; Masayuki Yamamoto
Communications Biology, 3(1) 566 - 566, 01 Dec. 2020, Scientific journal - Novel method for gain-of-function analyses in primary osteoclasts using a non-viral gene delivery system
Keizo Nishikawa; Masaru Ishii
Journal of bone mineral and metabolism, 27, Oct. 2020, Scientific journal - Roles of Enhancer RNAs in RANKL-induced Osteoclast Differentiation Identified by Genome-wide Cap-analysis of Gene Expression using CRISPR
Yukako Sakaguchi; Keizo Nishikawa; Shigeto Seno; Hideo Matsuda; Hiroshi Takayanagi; Masaru Ishii
Scientific Reports, Nature Publishing Group, 8(1), 01 Dec. 2018, Scientific journal - Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation
Masaya Baba; Mitsuhiro Endoh; Wenjuan Ma; Hirofumi Toyama; Akiyoshi Hirayama; Keizo Nishikawa; Keiyo Takubo; Hiroyuki Hano; Hisashi Hasumi; Terumasa Umemoto; Michihiro Hashimoto; Nobuko Irie; Chiharu Esumi; Miho Kataoka; Naomi Nakagata; Tomoyoshi Soga; Masahiro Yao; Tomomi Kamba; Takashi Minami; Masaru Ishii; Toshio Suda
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH, WILEY, 33(10) 1785 - 1798, Oct. 2018, Scientific journal - Foliculin regulates osteoclastogenesis through metabolic regulation.
Baba M; Endoh M; Ma W; Toyama H; Hirayama A; Nishikawa K; Takubo K; Hano H; Hasumi H; Umemoto T; Hashimoto M; Irie N; Esumi C; Kataoka M; Nakagata N; Soga T; Yao M; Kamba T; Minami T; Ishii M; Suda T
Journal Bone and Mineral Research, Jun. 2018, Scientific journal - Intercellular Communication between Keratinocytes and Fibroblasts Induces Local Osteoclast Differentiation: a Mechanism Underlying Cholesteatoma-Induced Bone Destruction
Yoriko Iwamoto; Keizo Nishikawa; Ryusuke Imai; Masayuki Furuya; Maki Uenaka; Yumi Ohta; Tetsuo Morihana; Saori Itoi-Ochi; Josef M. Penninger; Ichiro Katayama; Hidenori Inohara; Masaru Ishii
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 36(11) 1610 - 1620, Jun. 2016, Scientific journal - RFPL4A Increases the G(1) Population and Decreases Sensitivity to Chemotherapy in Human Colorectal Cancer Cells
Atsushi Naito; Hirofumi Yamamoto; Yoshinori Kagawa; Yoko Naito; Daisuke Okuzaki; Keisuke Otani; Yoriko Iwamoto; Sakae Maeda; Junichi Kikuta; Keizo Nishikawa; Mamoru Uemura; Junichi Nishimura; Taishi Hata; Ichiro Takemasa; Tsunekazu Mizushima; Hideshi Ishii; Yuichiro Doki; Masaki Mori; Masaru Ishii
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 290(10) 6326 - 6337, Mar. 2015, Scientific journal - DNA methyltransferase 3a regulates osteoclast differentiation by coupling to an S-adenosylmethionine-producing metabolic pathway
Keizo Nishikawa; Yoriko Iwamoto; Yasuhiro Kobayashi; Fumiki Katsuoka; Shin-ichi Kawaguchi; Tadayuki Tsujita; Takashi Nakamura; Shigeaki Kato; Masayuki Yamamoto; Hiroshi Takayanagi; Masaru Ishii
NATURE MEDICINE, NATURE PUBLISHING GROUP, 21(3) 281 - +, Mar. 2015, Scientific journal - Development of an in vitro culture method for stepwise differentiation of mouse embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells into mature osteoclasts
Keizo Nishikawa; Yoriko Iwamoto; Masaru Ishii
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM, SPRINGER JAPAN KK, 32(3) 331 - 336, May 2014, Scientific journal - Cell Cycle-Dependent Rho GTPase Activity Dynamically Regulates Cancer Cell Motility and Invasion In Vivo
Yoshinori Kagawa; Shinji Matsumoto; Yuji Kamioka; Koshi Mimori; Yoko Naito; Taeko Ishii; Daisuke Okuzaki; Naohiro Nishida; Sakae Maeda; Atsushi Naito; Junichi Kikuta; Keizo Nishikawa; Junichi Nishimura; Naotsugu Haraguchi; Ichiro Takemasa; Tsunekazu Mizushima; Masataka Ikeda; Hirofumi Yamamoto; Mitsugu Sekimoto; Hideshi Ishii; Yuichiro Doki; Michiyuki Matsuda; Akira Kikuchi; Masaki Mori; Masaru Ishii
PLOS ONE, PUBLIC LIBRARY SCIENCE, 8(12), Dec. 2013, Scientific journal - Active repression by Blimp1 play an important role in osteoclast differentiation
Keizo Nishikawa; Tomoki Nakashima; Mikihito Hayashi; Takanobu Fukunaga; Shigeaki Kato; Tatsuhiko Kodama; Satoru Takahashi; Kathryn Calame; Hiroshi Takayanagi
ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY, BIOMED CENTRAL LTD, 14(1), 2012, Scientific journal - MafB Interacts With Gcm2 and Regulates Parathyroid Hormone Expression and Parathyroid Development
Akiyo Kamitani-Kawamoto; Michito Hamada; Takashi Moriguchi; Masashi Miyai; Fumie Saji; Ikuji Hatamura; Keizo Nishikawa; Hiroshi Takayanagi; Seiji Hitoshi; Kazuhiro Ikenaka; Toshihiko Hosoya; Yoshiki Hotta; Satoru Takahashi; Kohsuke Kataoka
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH, WILEY-BLACKWELL, 26(10) 2463 - 2472, Oct. 2011, Scientific journal - The novel Nrf2-interacting factor KAP1 regulates susceptibility to oxidative stress by promoting the Nrf2-mediated cytoprotective response
Atsushi Maruyama; Keizo Nishikawa; Yukie Kawatani; Junsei Mimura; Tomonori Hosoya; Nobuhiko Harada; Masayuki Yamamato; Ken Itoh
BIOCHEMICAL JOURNAL, PORTLAND PRESS LTD, 436 387 - 397, Jun. 2011, Scientific journal - Maf promotes osteoblast differentiation in mice by mediating the age-related switch in mesenchymal cell differentiation
Keizo Nishikawa; Tomoki Nakashima; Shu Takeda; Masashi Isogai; Michito Hamada; Ayako Kimura; Tatsuhiko Kodama; Akira Yamaguchi; Michael J. Owen; Satoru Takahashi; Hiroshi Takayanagi
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, AMER SOC CLINICAL INVESTIGATION INC, 120(10) 3455 - 3465, Oct. 2010, Scientific journal - Efficient transient rescue of hematopoietic mutant phenotypes in zebrafish using Tol2-mediated transgenesis
Miki Takeuchi; Hiroshi Kaneko; Keizo Nishikawa; Koichi Kawakami; Masayuki Yamamoto; Makoto Kobayashi
DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 52(2) 245 - 250, Feb. 2010, Scientific journal - Blimp1-mediated repression of negative regulators is required for osteoclast differentiation
Keizo Nishikawa; Tomoki Nakashima; Mikihito Hayashi; Takanobu Fukunaga; Shigeaki Kato; Tatsuhiko Kodama; Satoru Takahashi; Kathryn Calame; Hiroshi Takayanagi
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, NATL ACAD SCIENCES, 107(7) 3117 - 3122, Feb. 2010, Scientific journal - Nrf2 regulates the alternative first exons of CD36 in macrophages through specific antioxidant response elements
Atsushi Maruyama; Saho Tsukamoto; Keizo Nishikawa; Aruto Yoshida; Nobuhiko Harada; Kiyoto Motojima; Tetsuro Ishii; Akio Nakane; Masayuki Yamamoto; Ken Itoh
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, ELSEVIER SCIENCE INC, 477(1) 139 - 145, Sep. 2008, Scientific journal - Cathepsin K-dependent Toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis
Masataka Asagiri; Toshitake Hirai; Toshihiro Kunigami; Shunya Kamano; Hans-Juergen Gober; Kazuo Okamoto; Keizo Nishikawa; Eicke Latz; Douglas T. Golenbock; Kazuhiro Aoki; Keiichi Ohya; Yuuki Imai; Yasuyuki Morishita; Kohei Miyazono; Shigeaki Kato; Paul Saftig; Hiroshi Takayanagi
SCIENCE, AMER ASSOC ADVANCEMENT SCIENCE, 319(5863) 624 - 627, Feb. 2008, Scientific journal - Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes
Jianyong Zhang; Tomonori Hosoya; Atsushi Maruyama; Keizo Nishikawa; Jonathan M. Maher; Tsutomu Ohta; Hozumi Motohashi; Akiyoshi Fukamizu; Shigeki Shibahara; Ken Itoh; Masayuki Yamamoto
BIOCHEMICAL JOURNAL, PORTLAND PRESS LTD, 404 459 - 466, Jun. 2007, Scientific journal - GATA-1 self-association controls erythroid development in vivo
Ritsuko Shimizu; Cecelia D. Trainor; Keizo Nishikawa; Makoto Kobayashi; Kinuko Ohneda; Masayuki Yamamoto
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 282(21) 15862 - 15871, May 2007, Scientific journal - BRG1 interacts with Nrf2 to selectively mediate HO-1 induction in response to oxidative stress
Jianyong Zhang; Tsutomu Ohta; Atsushi Maruyama; Tomonori Hosoya; Keizo Nishikawa; Jonathan A. Maher; Shigeki Shibahara; Ken Itoh; Masayuki Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 26(21) 7942 - 7952, Nov. 2006, Scientific journal - MafT, a new member of the small Maf protein family in zebrafish
Y Takagi; M Kobayashi; L Li; T Suzuki; K Nishikawa; M Yamamoto
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 320(1) 62 - 69, Jul. 2004, Scientific journal - Self-association of Gata1 enhances transcriptional activity in vivo in zebra fish embryos
K Nishikawa; M Kobayashi; A Masumi; SE Lyons; BM Weinstein; PP Liu; M Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 23(22) 8295 - 8305, Nov. 2003, Scientific journal - Identification of the interactive interface and phylogenic conservation of the Nrf2-Keap1 system
M Kobayashi; K Itoh; T Suzuki; H Osanai; K Nishikawa; Y Katoh; Y Takagi; M Yamamoto
GENES TO CELLS, BLACKWELL PUBLISHING LTD, 7(8) 807 - 820, Aug. 2002, Scientific journal - Hematopoietic regulatory domain of gata1 gene is positively regulated by GATA1 protein in zebrafish embryos
M Kobayashi; K Nishikawa; M Yamamoto
DEVELOPMENT, COMPANY OF BIOLOGISTS LTD, 128(12) 2341 - 2350, Jun. 2001, Scientific journal - The homeobox protein Six3 interacts with the Groucho corepressor and acts as a transcriptional repressor in eye and forebrain formation
M Kobayashi; K Nishikawa; T Suzuki; M Yamamoto
DEVELOPMENTAL BIOLOGY, ACADEMIC PRESS INC, 232(2) 315 - 326, Apr. 2001, Scientific journal - Gene regulation of zebrafish Gata1
Kobayashi;M; Nishikawa;K; Yamamoto;M; 小林, 麻己人
The 2nd International Symposium on GATA Transcription Factors: GATA Factor Functions in Development, Nov. 2000, Research society
Books etc
- 代謝と共役するDnmt3aを介したエピジェネティクスは破骨細胞分化の制御にかかわる 実験医学
西川恵三
実験医学, Jul. 2018, Single work, Scholarly book - 骨粗鬆症の予防手段の開発に向けた食品科学研究
西川恵三
バイオサイエンスとインダストリー, Jul. 2018, Single work, Scholarly book - Generation of mice carrying reporter for live bone imaging.
Sakaguchi Y; Nishikawa K
Clinical Calcium, Feb. 2018, Joint work, Scholarly book - Immunometabolism: the role of metabolic reprogramming in macrophage lineage cells
Nishikawa K; Kobayashi M; Masumi A; Lyons SE; Weinstein BM; Liu PP; Yamamoto M
Japanese Journal of Clinical Immunology, Sep. 2017, Single work, Scholarly book - Macrophage dynamics during bone resorption and chronic inflammation.
Kikuta J; Nishikawa K; Ishii M
Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation (Masayuki Miyasaka and Kiyoshi Takatsu edition), Oct. 2016, Joint work, Scholarly book - マクロファージの代謝リプログラミングと制御
西川恵三
マクロファージのすべて(松島綱治 編集), Oct. 2016, Single work, Scholarly book - 代謝リプログラミングを基軸とした破骨細胞分化制御
西川恵三
Osteo Lipid Vascular&Endocrinology, Jun. 2016, Single work, Scholarly book - 細胞内代謝を基軸とした新たな破骨細胞制御
西川恵三; 石井優
医学のあゆみ, Jun. 2016, Joint work, Scholarly book - Elucidation of the role of metabolic reprogramming in osteoclast differentiation.
Keizo Nishikawa
Clinical Calcium, May 2016, Single work, Scholarly book - 海外文献紹介
西川恵三
The Bone, Apr. 2016, Single work, Scholarly book - 注目の海外文献
阪口友香子; 西川恵三
Clinical Calcium, Feb. 2016, Joint work, Scholarly book - フードケミカルエピジェネティクスによる骨粗鬆症予防〜紅茶成分テアフラビンがDNAメチル化制御を抑制する〜
西川恵三
実験医学, Jan. 2016, Single work, Scholarly book - 破骨細胞の代謝エピジェネティクスの解明
西川恵三
骨代謝学会企画1st Author, Sep. 2015, Single work, Others - 好気的代謝と共役するエピジェネティック制御を介した新たな破骨細胞制御機構
西川恵三
臨床免疫・アレルギー科, May 2015, Single work, Scholarly book - マクロファージサブセットの代謝リプログラミングの実体とその役割
西川恵三; 石井優
感染・炎症・免疫, May 2015, Joint work, Scholarly book - Mafは加齢に伴う間葉系細胞分化の運命決定に関与し、骨芽細胞分化を促進する
西川恵三
骨ペディア 骨疾患・骨代謝キーワード事典(日本骨代謝学会 編集), Apr. 2015, Single work, Scholarly book - DNAメチル基転移酵素Dnmt3aを介した代謝と共役するエピジェネティクスは破骨細胞の分化の制御にかかわる
西川恵三; 石井優
ライフサイエンス新着レビュー, Mar. 2015, Joint work, Others - 遺伝子操作を用いた新規レポーターマウスの作出方法
西川恵三
in vivoイメージング 実験プロトコール(石井優 編集), Dec. 2012, Single work, Scholarly book - 老人性骨粗鬆症に関る分子機構の解明と創薬応用
西川恵三
日本老年医学会雑誌, Feb. 2012, Single work, Scholarly book - Mafは加齢に伴う間葉系細胞分化の運命決定に関与し、骨芽細胞分化を促進する
西川恵三; 高柳広
実験医学, Apr. 2011, Joint work, Scholarly book - Maf promotes osteoblast differentiation in mice by mediating the age-related switch in mesenchymal cell differentiation.
西川恵三; 高柳広
Osteo Lipid Vascular&Endocrinology, Feb. 2011, Joint work, Scholarly book - 網羅的解析から読み解く破骨細胞及び骨芽細胞分化の分子基盤
西川恵三; 高柳広
システム生物医学(児玉龍彦 編集), Aug. 2006, Joint work, Scholarly book - 免疫系と骨の破壊—免疫系と破骨細胞分化の密接な関わり合いを中心として
西川恵三; 高柳広
関節リウマチ 積極的な治療へのパラダイム転換(山本一彦 編集), Jun. 2006, Joint work, Scholarly book - 遺伝子発現とクロマチン
西川恵三; 山本雅之
ヒトゲノム 生命システムの理解と医学への展開(榊佳之、笹月健彦、油谷浩幸 編集), Jun. 2004, Joint work, Scholarly book
Research Projects
- Development of in vivo mechano-imaging
西川 恵三
Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2022/04 -2025/03, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Doshisha University - a novel therapeutic agent for osteoporosis having both antioxidant activity and PDE inhibitory activity
天野 均; 坂井 詠子; 西川 恵三; 青木 和広
まず初年度なので、新規の動物実験申請書を作成・申請した。ステロイド性骨粗鬆症のマウスモデルに関する研究者の論文を参考にした。その結果、動物実験を計画するためのステロイド投与の方法をISA社製のプレド二ゾロン2.5mg/kg 60日徐放性ペレットに決定した。 またin vivo でのTHの投与実績がないので、至適濃度を決めるために濃度調節が自由になるオスもチックポンプを使用することにした。 in vitro実験では、primary骨芽細胞にステロイド添加すると細胞周期を停止させるp57Kip2タンパクが誘導され、細胞増殖が停止することがわかった。細胞増殖の停止と分化促進がステロイドによる骨芽細胞アポトーシス及び骨粗鬆症発症の発症機序にも関与する可能性を示唆した。次年度にこの点も併せて検索を引き続き行っていく。 共同研究者の坂井らはKeap1 KOマウスと野生型マウスの軟骨内骨化を、特殊な走査型顕微鏡を用いて、より自然に近い状態で観察したところ、Keap1 KOマウスの骨端軟骨における2次骨化中心の形成が遅延してosteomalacia様のフェノタイプを呈することが明らかにした。酸化ストレス制御系は、発生段階での軟骨内骨化にも重要な役割があることがわかった。, Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C), 2020/04 -2023/03, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Tokyo Medical and Dental University - Absolute quantitative analysis of in vivo oxygen concentration
Nishikawa Keizo
Oxygen is essential for maintaining homeostasis of living organisms through various cell response mechanisms. However, the oxygen concentration to which individual cells are exposed in the living body is ambiguous. Here, by developing and improving the latest bioimaging technology using a multiphoton excitation microscope, we analyzed the oxygen concentration of individual cells in the tissues of living animals at the single cell level. We measured phosphorescence lifetime of osteoclasts in the bone marrow using the phosphorescence lifetime imaging method. As a result, we succeeded in determining the range of physiological oxygen concentration of osteoclasts is 2 to 5%., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B), 2018/04 -2021/03, Grant-in-Aid for Scientific Research (B) - Food science based novel approach, food chemical epigenetics, toward prevention and treatment of osteoporosis
Nishikawa Keizo
In this study, we identified a novel epigenetic regulator Ochd involved in the regulation of osteoclast differentiation. A significant increase in bone mass and a decrease in the number of osteoclasts were observed in mice lacking osteoclast-specific Ochd. From these results, Ochd is expected to be a drug target for osteoporosis. Therefore, we searched for candidate compounds capable of binding to Ochd by in silico analysis. Then, using the obtained 14 candidate compounds, the effect on osteoclast differentiation was examined. As a result, we succeeded in identifying 3 kinds of compounds having an effect of significantly inhibiting osteoclast differentiation and 1 kind of compound having an promoting effect., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), 2018/06 -2020/03, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Osaka University - 骨髄内酸素環境が及ぼす破骨細胞動態のin vivo解析
西川 恵三
研究代表者らは、破骨細胞分化にかかわる研究に長年取り組んでおり、2015年、破骨細胞分化の制御において好気的代謝が重要な役割をもつことを報告した。当該成果から、破骨細胞を取り巻く酸素は破骨細胞制御にかかわる重要な環境因子であることが考えられる。しかしながら、生体内で種々の細胞がどの程度の酸素分圧に日々晒されているのか、そして恒常的な酸素環境が乱された際に細胞にどのような影響がもたらされるかは不明である。本研究では、近年、研究代表者らが取り組んでいる時間相関単一光子計数による寿命測定法を用いた定量イメージンングを活用することで、生体内破骨細胞における酸素と代謝の関係性を明らかにすることを目的とする。 本年度は、二光子蛍光寿命イメージングを用いて破骨細胞の代謝動態を解析するための2つの実験系を確立した。1つは、ATPに対するFRET型バイオセンサーGOATeamを発現するマウスの系統を用いたエネルギー代謝の解析である。GO-ATeamは、ドナータンパク質EGFPとアクセプタータンパク質OFPをATP結合ドメインで連結した構造をもち、ATPの量に応じてGFPからOFPへのFRETを生じるバイオセンサーである。通常、FRETを計測するためには、EGFPとOFPの蛍光強度を用いたレシオ法が用いられるが、二光子蛍光寿命イメージングを用いることでドナータンパク質EGFPの寿命測定からFRETを算出し、in vivoでのATP動態を解析する方法を確立した。2つめは、NAD(P)Hの自家蛍光を用いた解糖系活性の解析である。以上の2つの実験手法を用いることで、酸素分圧の変動(酸素の定量解析法は昨年度確立した)に伴う破骨細胞内の代謝活性への影響を明らかにした。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 2017/04 -2019/03, 新学術領域研究(研究領域提案型), 大阪大学 - Effect of DNA methylation inhibition on cancer metastasis
Nishikawa Keizo
We recently demonstrated that a novel inhibitor of DNA methylation, TF3, has the inhibitory effect on osteoclast differentiation, and further demonstrated that TF3 is a promising drug candidate for the treatment of osteoporosis. Several cancers that metastasize to bone negatively perturb the remodeling process through a series of interactions with osteoclasts. These interactions have been described as the "vicious cycle" of cancer metastasis in bone. In this study, we investigated the effect of perturbation of osteoclastogenesis by TF3 on cancer bone metastasis. An experimental bone metastasis model was developed by injecting mice with murine melanoma B16BL6 cells. Using the mice model, we found that TF3 has the inhibitory effect on B16BL6 cell metastasis in bone. These results suggest that TF3 is a promising drug candidate for cancer bone metastasis., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, 2016/04 -2018/03, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Osaka University - 骨髄内酸素環境が担う骨代謝制御の役割の解明
西川 恵三
「骨と腎臓」の機能連関は、生体の低酸素応答の要となる制御基盤である。両臓器を結びつけるホルモンの一つに、エリスロポエチン(Epo)があり、その作用は、単に赤血球の産生亢進だけでなく、造血の場を司る骨の代謝にも関与する。Epoによる骨代謝制御は、破骨細胞による骨破壊の促進を伴う。しかしながら、破骨細胞自身は、Epoの受容体を発現しておらず、その作用は間接的と不明な点が多い。そこで、本研究では、Epoによる骨髄内酸素環境の調節を介した破骨細胞制御の是非を検証する。本年度では、Epoによる破骨細胞形成への影響を生体レベルで明らかにするために、Epo投与マウスを用いたgain of function並びにISAMによるloss of function解析に従事した。その結果、Epo投与マウスは破骨細胞数の増加とともに骨量減少を、一方ISAMは破骨細胞数の減少並びに骨量増加を呈することを見出した。また、Epo投与による骨髄内酸素濃度がどのように変化するかを捉える方法として、イリジウム錯体の酸素プローブBTPDM1を用いた酸素イメージングの実験系を立ち上げた。実際に、マウスが吸入する酸素濃度を20％から95％へ変動させた場合、骨髄内の赤血球系列細胞からのリン光強度が顕著に低下することを観察した。一方、免疫組織化学による方法として、pimoを投与したマウスから骨を単離し、whole mount免疫染色と組織の透明化を併用することで、骨髄内低酸素領域を評価する実験系を立ち上げた。Epo投与マウスでは、骨髄内の低酸素領域が減少することが判明した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 2015/04 -2017/03, 新学術領域研究(研究領域提案型), 大阪大学 - Establishment of a novel therapeutic approach for bone diseases.
Nishikawa Keizo
Our study revealed that Dnmt3a-mediated DNA methylation regulates osteoclastogenesis via epigenetic repression of the anti-osteoclastogenic gene and that Dnmt3a-deficient osteoclast precursor cells do not undergo osteoclast differentiation efficiently. The importance of Dnmt3a in bone homeostasis was underscored by the observation that mice with an osteoblast/osteoclast-specific deficiency in Dnmt3a exhibit a high bone mass phenotype due to a smaller number of osteoclasts. Furthermore, inhibition of DNA methylation by TF-3 abrogated bone loss in models of osteoporosis, rheumatoid arthritis and cholesteatoma. Thus, our study reveals the role of epigenetic processes involved in bone homeostasis, which may provide a novel therapeutic approach for bone diseases., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (A), 2014/04 -2017/03, Grant-in-Aid for Young Scientists (A), Osaka University - 破骨細胞の代謝改変とDNAメチル化制御のクロストークの実体の解析
西川 恵三
破骨細胞の代謝は、細胞分化に伴って、嫌気的過程から好気的代謝に変化する。この代謝様式の改変が担う役割には、不明な点が多い。申請者は、破骨細胞の分化過程を通して網羅的なメタボローム解析を行った結果、S-アデノシルメチオニン(SAM)が、好気的代謝と協調して増加することを見出した。申請者は、破骨細胞分化にかかわる抑制性転写制御の重要性を世界に先駆けて実証しており、近年、発展研究の成果として、抑制性のエピジェネティク制御、DNAメチル化制御の関与を明らかにしている。SAMは、DNAメチル化酵素の補因子であることから、破骨細胞の代謝と分化を結びつける新たな制御様式が予想される。そこで、本研究では、SAM産生と共役するDNAメチル化制御の是非を、SAMとメチル化DNAを可視化することで、直接的に実証することを試みる。 本年度は、FRETの原理を活用したSAMのイメージングプローブの作製に取り組んだ。その結果、SAM特異的にFRETシグナルが増加するFRETセンサーの作出に成功した。さらに、SAM合成酵素の遺伝子が欠失した細胞を樹立し実験に用いたところ、SAM合成酵素依存的なFRETシグナルの増加を細胞内で観察した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 2014/04 -2016/03, 新学術領域研究(研究領域提案型), 大阪大学 - Epigenetic regulation involved in osteoclast differentiation
NISHIKAWA Keizo
Although transcriptional regulation involved in osteoclast differentiation has extensively studied, epigenetics in osteoclasts have poorly understood. Our studies have demonstrated that methyltransferase enzyme whose expression is increased during osteoclastogenesis play an important role in osteoclast differentiation., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, 2012/04 -2014/03, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Osaka University - Elucidation of osteocyte regulation
NISHIKAWA Keizo
The development of methods for differentiation of embryonic stem cells (ESCs) and induced pluripotent stem cell (iPSCs) into functional cells have helped to analyze the mechanism in regulating cellular processes and to explore for cell-based assays for drug discovery. In this study, we developed methods for differentiation of ESCs and/or iPSCs into bone cells (osteoclast, osteoblast and osteocyte). In addition, we succeeded in identifying transcription factors involved in osteoblast and/or osteocyte differentiation. Our studies could provide important therapeutic targets for bone disease., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (A), 2011/04 -2014/03, Grant-in-Aid for Young Scientists (A), Osaka University - Role of Maf in osteoblast and adipocytes differentiation
NISIKAWA Keizo
Mesenchymal stem cells have a multipotent differentiation capacity into osteoblasts and adipocytes. Aging tips this balance in favor of the latter, thus inducing bone loss accompanied by fatty marrow, but the mechanism remains elusive. Here we show that Maf play an important role in bone aging., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up), 2008 -2009, Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up), Tokyo Medical and Dental University - 遺伝子発現制御における転写因子GATA1ネットワークの解明
西川 恵三
本年度の研究によって、以下の諸点を明らかにした。 1.ノックダウン法を用いたpbrの機能解析:ゼブラフィッシュ初期胚へアンチセンスモルフォリノオリゴを注入し、pbrのノックダウン胚(pbrモルファント)の表現型を解析した結果、低色素性の血球産生による貧血が観察された。pbrモルファントにおいて、ヘモグロビン合成に関わる遺伝子群b-globin、alas-e、aladの発現をin situ hybridization法を用いて解析した結果、野生型との間に有意な差は観察されなかった。 2.GATA1の新規標的遺伝子pbrの発現部位の同定:ゼブラフィッシュのgata1変異胚と野生胚を用いたサブトラクション法によりGATA1の標的遺伝子を探索した結果、pbrを単離した。同定されたGATA1の新規標的遺伝子pbrの発現をin situ hybridization法を用いて解析した。盤割期、胞胚期では、細胞全体に発現していた。原腸胚期、尾芽期では低下し、体節期では造血部位および前腎管で発現が観察された。この造血部位での発現は、gata1変異胚で大きく低下したが、前腎管での発現に変化は見られないことが明らかとなった。 3.GATA1と相互作用する因子の単離:GATA1と協調的に機能する転写因子を明らかにするために、生化学的手法を用いた相互作用因子の精製・同定を行った。予備的実験として、転写因子Nrf2にFLAG及びHis標識を行った組み換えタンパクを作製し、HeLa細胞の核抽出液を用いて、Nrf2の相互作用因子の精製を行った。その結果、約80kDa及び400kDaの相互作用因子の精製・同定に成功した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 特別研究員奨励費, 2002 -2004, 特別研究員奨励費, 筑波大学