| KOBAYASHI Akira |  |
| Faculty of Life and Medical Sciences Department of Medical Life Systems | |
| Professor |
Last Updated :2025/04/29
Researcher Profile and Settings
researchmap
Research funding number
50292214Research Interests
Research Areas
- Life sciences / Functional biochemistry
- Life sciences / Nutrition and health science
- Life sciences / Molecular biology
- Life sciences / Pathobiochemistry
- Life sciences / Medical biochemistry
Research Experience
- Doshisha University, Faculty of Life and Medical Sciences, Department of Medical Life Systems, 教授, 2011 - Today
- Doshisha University, Faculty of Life and Medical Sciences, Department of Medical Life Systems, 准教授, 2008 - 2011
- Tohoku University, Graduate School of Medicine, 准教授, 2007 - 2008
- Tohoku University, Graduate School of Medicine, 講師, 2006 - 2007
- University of Tsukuba, Institute of Basic Medical Sciences, 講師, 2002 - 2006
- 筑波大学先端学際領域研究センター, 施設研究員, 2001 - 2002
- 東北大学大学院医学研究科, 助手, 1997 - 2001
- 日本学術振興会特別研究員, PD, 1997 - 1997
- 日本学術振興会特別研究員, DC2, 1996 - 1997
Education
- Tohoku University, Graduate School of Science, Department of Chemistry, 1994 - 1997
- Tohoku University, Graduate School of Science, 化学第二専攻 博士前期課程, 1991 - 1993
- Waseda University, School of Science and Engineering, 化学科, 1987 - 1991
Association Memberships
Awards
Published Papers
- The transcription factor NRF1 (NFE2L1) activates aggrephagy by inducing p62 and GABARAPL1 after proteasome inhibition to maintain proteostasis.
Atsushi Hatanaka; Sota Nakada; Gen Matsumoto; Katsuya Satoh; Iori Aketa; Akira Watanabe; Tomoaki Hirakawa; Tadayuki Tsujita; Tsuyoshi Waku; Akira Kobayashi
Scientific reports, 13(1) 14405 - 14405, 01 Sep. 2023, Scientific journal - NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability
Shuuhei Hirose; Tsuyoshi Waku; Misato Tani; Haruka Masuda; Keiko Endo; Sanae Ashitani; Iori Aketa; Hina Kitano; Sota Nakada; Ayaka Wada; Atsushi Hatanaka; Tsuyoshi Osawa; Tomoyoshi Soga; Akira Kobayashi
iScience, Elsevier BV, 26(2) 106045 - 106045, Feb. 2023, Scientific journal - The CNC-family transcription factor Nrf3 coordinates the melanogenesis cascade through macropinocytosis and autophagy regulation
Tsuyoshi Waku, Sota Nakada, Haruka Masuda, Haruna Sumi, Ayaka Wada, Shuuhei Hirose, Iori Aketa, Akira Kobayashi
Cell reports, Elsevier BV, 42(1) 111906 - 111906, 31 Jan. 2023, Scientific journal - Nrf3 Functions Reversely as a Tumorigenic to an Antitumorigenic Transcription Factor in Obese Mice.
Tsuyoshi Waku; Takuya Iwami; Haruka Masuda; Shuuhei Hirose; Iori Aketa; Akira Kobayashi
The Tohoku Journal of Experimental Medicine, 259(1) 1 - 8, Jan. 2023, Scientific journal - NRF3 up-regulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway with cholesterol uptake and lipogenesis inhibition.
Waku T; Hagiwara T; Tamura N; Atsumi Y; Urano Y; Suzuki M; Iwami T; Sato K; Yamamoto M; Noguchi N; Kobayashi A
iScience, Elsevier BV, 24(10) 103180 - 103180, Sep. 2021, Scientific journal - Roles of NRF3 in the Hallmarks of Cancer: Proteasomal Inactivation of Tumor Suppressors.
Akira Kobayashi
Cancers, 12(9) 2681 , 20 Sep. 2020, Scientific journal - NFE2L1 and NFE2L3 Complementarily Maintain Basal Proteasome Activity in Cancer Cells through CPEB3-Mediated Translational Repression.
Tsuyoshi Waku; Hiroyuki Katayama; Miyako Hiraoka; Atsushi Hatanaka; Nanami Nakamura; Yuya Tanaka; Natsuko Tamura; Akira Watanabe; Akira Kobayashi
Molecular and cellular biology, 40(14), 29 Jun. 2020, Scientific journal - NRF3-POMP-20S Proteasome Assembly Axis Promotes Cancer Development via Ubiquitin-Independent Proteolysis of p53 and Retinoblastoma Protein.
Tsuyoshi Waku; Nanami Nakamura; Misaki Koji; Hidenori Watanabe; Hiroki Katoh; Chika Tatsumi; Natsuko Tamura; Atsushi Hatanaka; Shuuhei Hirose; Hiroyuki Katayama; Misato Tani; Yuki Kubo; Jun Hamazaki; Takao Hamakubo; Akira Watanabe; Shigeo Murata; Akira Kobayashi
Molecular and cellular biology, 40(10), 28 Apr. 2020, Scientific journal - O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF1.
Hiroki Sekine; Keito Okazaki; Koichiro Kato; M Morshedul Alam; Hiroki Shima; Fumiki Katsuoka; Tadayuki Tsujita; Norio Suzuki; Akira Kobayashi; Kazuhiko Igarashi; Masayuki Yamamoto; Hozumi Motohashi
Molecular and cellular biology, 38(17), 01 Sep. 2018, Scientific journal - Solution exploration using multi-objective genetic algorithm for determining experiment candidate.
Lorenzo Perino; Akihiro Fujii; Tsuyoshi Waku; Akira Kobayashi; Satoru Hiwa; Tomoyuki Hiroyasu
Proceedings of the Genetic and Evolutionary Computation Conference Companion, GECCO 2018, Kyoto, Japan, July 15-19, 2018, ACM, 1584 - 1589, 2018 - Multiple regulatory mechanisms of the biological function of NRF3 (NFE2L3) control cancer cell proliferation
A. M. Masudul Azad Chowdhury; Hiroki Katoh; Atsushi Hatanaka; Hiroko Iwanari; Nanami Nakamura; Takao Hamakubo; Tohru Natsume; Tsuyoshi Waku; Akira Kobayashi
SCIENTIFIC REPORTS, NATURE PUBLISHING GROUP, 7(1) 12494 , Oct. 2017, Scientific journal - The cysteine-rich domain of TET2 binds preferentially to mono- and dimethylated histone H3K36
Kazuyuki Yamagata; Akira Kobayashi
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, OXFORD UNIV PRESS, 161(4) 327 - 330, Apr. 2017, Scientific journal - Possible roles of the transcription factor Nrf1 (NFE2L1) in neural homeostasis by regulating the gene expression of deubiquitinating enzymes
Hiroaki Taniguchi; Shota Okamuro; Misaki Koji; Tsuyoshi Waku; Kaori Kubo; Atsushi Hatanaka; Yimeng Sun; A.M. Masudul Azad Chowdhury; Akiyoshi Fukamizu; Akira Kobayashi
Biochemical and Biophysical Research Communications, Elsevier B.V., 484(1) 176 - 183, 26 Feb. 2017, Scientific journal - Denaturation of DNA in ternary mixed solution of water/hydrophilic/hydrophobic organic solvent.
Ito, Y; Tsukagoshi, K; Kobayashi, A
J Anal Sci, Method Instrum., 7 40 - 46, 2017 - USP15 stabilizes the transcription factor Nrf1 in the nucleus, promoting the proteasome gene expression
Kousuke Fukagai; Tsuyoshi Waku; A. M. Masudul Azad Chowdhury; Kaori Kubo; Mariko Matsumoto; Hiroki Kato; Tohru Natsume; Fuminori Tsuruta; Tomoki Chiba; Hiroaki Taniguchi; Akira Kobayashi
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 478(1) 363 - 370, Sep. 2016, Scientific journal - NML-mediated rRNA base methylation links ribosomal subunit formation to cell proliferation in a p53-dependent manner
Tsuyoshi Waku; Yuka Nakajima; Wataru Yokoyama; Naoto Nomura; Koichiro Kako; Akira Kobayashi; Toshiyuki Shimizu; Akiyoshi Fukamizu
JOURNAL OF CELL SCIENCE, COMPANY OF BIOLOGISTS LTD, 129(12) 2382 - 2393, Jun. 2016, Scientific journal - Constitutive activation of Drosophila CncC transcription factor reduces lipid formation in the fat body
M. Rezaul Karim; Hiroaki Taniguchi; Akira Kobayashi
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 463(4) 693 - 698, Aug. 2015, Scientific journal - Inhibitory Mechanism of FAT4 Gene Expression in Response to Actin Dynamics during Src-Induced Carcinogenesis
Takao Ito; Hiroaki Taniguchi; Kousuke Fukagai; Shota Okamuro; Akira Kobayashi
PLOS ONE, PUBLIC LIBRARY SCIENCE, 10(2) e0118336. , Feb. 2015, Scientific journal - The casein kinase 2-Nrf1 axis controls the clearance of ubiquitinated proteins by regulating proteasome gene expression
Yoshiki Tsuchiya; Hiroaki Taniguchi; Yoshiyuki Ito; Tomoko Morit; M. Rezaul Karim; Norihito Ohtake; Kousuke Fukagai; Takao Ito; Shota Okamuro; Shun-Ichiro Iemura; Tohru Natsume; Eisuke Nishida; Akira Kobayashi
Molecular and Cellular Biology, 33(17) 3461 - 3472, 2013, Scientific journal - Dual Regulation of the Transcriptional Activity of Nrf1 by beta-TrCP- and Hrd1-Dependent Degradation Mechanisms
Yoshiki Tsuchiya; Tomoko Morita; Mehee Kim; Shun-ichiro Iemura; Tohru Natsume; Masayuki Yamamoto; Akira Kobayashi
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 31(22) 4500 - 4512, Nov. 2011 - Central nervous system-specific deletion of transcription factor Nrf1 causes progressive motor neuronal dysfunction
Akira Kobayashi; Takako Tsukide; Tomohiro Miyasaka; Tomoko Morita; Tatsuya Mizoroki; Yoshiro Saito; Yasuo Ihara; Akihiko Takashima; Noriko Noguchi; Akiyoshi Fukamizu; Yosuke Hirotsu; Makiko Ohtsuji; Fumiki Katsuoka; Masayuki Yamamoto
GENES TO CELLS, WILEY-BLACKWELL, 16(6) 692 - 703, Jun. 2011, Scientific journal - The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1
Masaaki Komatsu; Hirofumi Kurokawa; Satoshi Waguri; Keiko Taguchi; Akira Kobayashi; Yoshinobu Ichimura; Yu-Shin Sou; Izumi Ueno; Ayako Sakamoto; Kit I. Tong; Mihee Kim; Yasumasa Nishito; Shun-ichiro Iemura; Tohru Natsume; Takashi Ueno; Eiki Kominami; Hozumi Motohashi; Keiji Tanaka; Masayuki Yamamoto
NATURE CELL BIOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, 12(3) 213 - U17, Mar. 2010, Scientific journal - Crucial Role of Nrf3 in Smooth Muscle Cell Differentiation From Stem Cells
Anna Elena Pepe; Qingzhong Xiao; Anna Zampetaki; Zhongyi Zhang; Akira Kobayashi; Yanhua Hu; Qingbo Xu
CIRCULATION RESEARCH, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 106(5) 870 - U92, Mar. 2010, Scientific journal - The Nrf3 Transcription Factor Is a Membrane-bound Glycoprotein Targeted to the Endoplasmic Reticulum through Its N-terminal Homology Box 1 Sequence
Yiguo Zhang; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; John D. Hayes
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 284(5) 3195 - 3210, Jan. 2009, Scientific journal - Hepatocyte-Specific Deletion of Heme Oxygenase-1 Disrupts Redox Homeostasis in Basal and Oxidative Environments
Takashi Mamiya; Fumiki Katsuoka; Aki Hirayama; Osamu Nakajima; Akira Kobayashi; Jonathan M. Maher; Hirofumi Matsui; Ichinosuke Hyodo; Masayuki Yamamoto; Tomonori Hosoya
TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, TOHOKU UNIV MEDICAL PRESS, 216(4) 331 - 339, Dec. 2008, Scientific journal - Nrf1 and Nrf2 Play Distinct Roles in Activation of Antioxidant Response Element-dependent Genes
Makiko Ohtsuji; Fumiki Katsuoka; Akira Kobayashi; Hiroyuki Aburatani; John D. Hayes; Masayuki Yamamoto
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 283(48) 33554 - 33562, Nov. 2008, Scientific journal - Keap1 regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells
Yuri Kusano; Shunsuke Horie; Takahiro Shibata; Hideo Satsu; Makoto Shimizu; Eri Hitomi; Motohiro Nishida; Hitoshi Kurose; Ken Itoh; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Koji Uchida
BIOCHEMISTRY, AMER CHEMICAL SOC, 47(23) 6169 - 6177, Jun. 2008, Scientific journal - Structural insights into the similar modes of Nrf2 transcription factor recognition by the cytoplasmic repressor Keap1
Balasundaram Padmanabhan; Kit I. Tong; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Shigeyuki Yokoyama
JOURNAL OF SYNCHROTRON RADIATION, WILEY-BLACKWELL, 15(Pt 3) 273 - 276, May 2008, Scientific journal - Physiological significance of reactive cysteine residues of keap1 in determining Nrf2 activity
Tae Yamamoto; Takafumi Suzuki; Akira Kobayashi; Junko Wakabayashi; Jon Maher; Hozumi Motohashi; Masayuki Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 28(8) 2758 - 2770, Apr. 2008, Scientific journal - Loss of Keap1 function activates Nrf2 and provides advantages for lung cancer cell growth
Tsutonm Ohta; Kumiko Iijima; Mamiko Miyamoto; Izumi Nakahara; Hiroshi Tanaka; Makiko Ohtsuji; Takafumi Suzuki; Akira Kobayashi; Jun Yokota; Tokuki Sakiyama; Tatsuhiro Shibata; Masayuki Yamamoto; Setsuo Hirohashi
CANCER RESEARCH, AMER ASSOC CANCER RESEARCH, 68(5) 1303 - 1309, Mar. 2008, Scientific journal - Carnosic acid, a catechol-type electrophilic compound, protects neurons both in vitro and in vivo through activation of the Keap1/Nrf2 pathway via S-alkylation of targeted cysteines on Keap1
Takumi Satoh; Kunio Kosaka; Ken Itoh; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Yosuke Shimojo; Chieko Kitajima; Jiankun Cui; Joshua Kamins; Shu-ichi Okamoto; Masanori Izumi; Takuji Shirasawa; Stuart A. Lipton
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, BLACKWELL PUBLISHING, 104(4) 1116 - 1131, Feb. 2008, Scientific journal - Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice
Masaaki Komatsu; Satoshi Waguri; Masato Koike; Yu-shin Sou; Takashi Ueno; Taichi Hara; Noboru Mizushima; Jun-ichi Iwata; Junji Ezaki; Shigeo Murata; Jun Hamazaki; Yasumasa Nishito; Shun-ichiro Iemura; Tohru Natsume; Toru Yanagawa; Junya Uwayama; Eiji Warabi; Hiroshi Yoshida; Tetsuro Ishii; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Zhenyu Yue; Yasuo Uchiyama; Eiki Kominami; Keiji Tanaka
CELL, CELL PRESS, 131(6) 1149 - 1163, Dec. 2007, Scientific journal - Protein S-guanylation by the biological signal 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate
Tomohiro Sawa; Mohammad Hasan Zaki; Tatsuya Okamoto; Teruo Akuta; Yoshiko Tokutomi; Shokei Kim-Mitsuyama; Hideshi Ihara; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Shigemoto Fujii; Hirokazu Arimoto; Takaaki Akaike
NATURE CHEMICAL BIOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, 3(11) 727 - 735, Nov. 2007, Scientific journal - Different electrostatic Potentials define ETGE and DLG motifs as hinge and latch in oxidative stress response
Kit I. Tong; Balasundaram Padmanabhan; Akira Kobayashi; Chengwei Shang; Yosuke Hirotsu; Shigeyuki Yokoyama; Masayuki Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 27(21) 7511 - 7521, Nov. 2007, Scientific journal - Subcellular localization and cytoplasmic complex status of endogenous Keap1
Yoriko Watai; Akira Kobayashi; Hiroko Nagase; Mio Mizukami; Justina McEvoy; Jeffrey D. Singer; Ken Itoh; Masayuki Yamamoto
GENES TO CELLS, WILEY-BLACKWELL, 12(10) 1163 - 1178, Oct. 2007, Scientific journal - Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism
Kit I. Tong; Akira Kobayashi; Fumiki Katsuoka; Masayuki Yamamoto
BIOLOGICAL CHEMISTRY, WALTER DE GRUYTER & CO, 387(10-11) 1311 - 1320, Oct. 2006, Scientific journal - Ebselen, a seleno-organic antioxidant, as an electrophile
Toyo Sakurai; Masaya Kanayama; Takahiro Shibata; Ken Itoh; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Koji Uchida
CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, AMER CHEMICAL SOC, 19(9) 1196 - 1204, Sep. 2006, Scientific journal - Structural basis for defects of Keap1 activity provoked by its point mutations in lung cancer
B Padmanabhan; KI Tong; T Ohta; Y Nakamura; M Scharlock; M Ohtsuji; MI Kang; A Kobayashi; S Yokoyama; M Yamamoto
MOLECULAR CELL, CELL PRESS, 21(5) 689 - 700, Mar. 2006, Scientific journal - Oxidative/electrophilic stress sensor Keap1 regulates the rapid turnover of transcripition factor Nrf2
Kobayashi, A.; Tong, K.I.
Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme., 51(10 Suppl), 2006, Scientific journal - Players regulating and supporting cytoprotective function of Nrf2
Hozumi Motohashi; Takafumi Suzuki; Hiromi Okawa; Kit Tong; Fumiki Katsuoka; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto
DRUG METABOLISM REVIEWS, TAYLOR & FRANCIS INC, 38 22 - 22, 2006 - Functional analysis of Keap1 in vivo as a electrophile-responsive regulator of Nrf2
Takafumi Suzuki; Tae Yamamoto; Akira Kobayashi; Hozumi Motohashi; Masayuki Yamamoto; Masayuki Yamamoto
DRUG METABOLISM REVIEWS, TAYLOR & FRANCIS INC, 38 123 - 124, 2006 - Hepatocyte-specific deletion of the keap1 gene activates Nrf2 and confers potent resistance against acute drug toxicity
H Okawa; H Motohashi; A Kobayashi; H Aburatani; TW Kensler; M Yamamoto
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 339(1) 79 - 88, Jan. 2006, Scientific journal - Oxidative and electophilic stresses activate Nrf2 through inhibition of ubiquitination activity if Keap1
A Kobayashi; MI Kang; Y Watai; KI Tong; T Shibata; K Uchida; M Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 26(1) 221 - 229, Jan. 2006, Scientific journal - Selective induction of the tumor marker glutathione S-transferase P1 by proteasome inhibitors
H Usami; Y Kusano; T Kumagai; S Osada; K Itoh; A Kobayashi; M Yamamoto; K Uchida
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 280(26) 25267 - 25276, Jul. 2005, Scientific journal - Purification, crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of the Kelch-like motif region of mouse Keap1
B Padmanabhan; M Scharlock; KI Tong; Y Nakamura; MI Kang; A Kobayashi; T Matsumoto; A Tanaka; M Yamamoto; S Yokoyama
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION F-STRUCTURAL BIOLOGY AND CRYSTALLIZATION COMMUNICATIONS, BLACKWELL PUBLISHING, 61(Pt 1) 153 - 155, Jan. 2005, Scientific journal - Evolutionary conserved N-terminal domain of Nrf2 is essential for the Keap1-mediated degradation of the protein by proteasome
Y Katoh; K Iida; MI Kang; A Kobayashi; M Mizukami; KI Tong; M McMahon; JD Hayes; K Itoh; M Yamamoto
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, ELSEVIER SCIENCE INC, 433(2) 342 - 350, Jan. 2005, Scientific journal - Identification of polymorphisms in the promoter region of the human NRF2 gene
T Yamamoto; K Yoh; A Kobayashi; Y Ishii; S Kure; A Koyama; T Sakamoto; K Sekizawa; H Motohashi; M Yamamoto
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 321(1) 72 - 79, Aug. 2004, Scientific journal - Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based E3 ligase to regulate for proteasomal degradation of Nrf2
A Kobayashi; MI Kang; H Okawa; M Ohtsuji; Y Zenke; T Chiba; K Igarashi; M Yamamoto
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 24(16) 7130 - 7139, Aug. 2004, Scientific journal - Scaffolding of Keap1 to the actin cytoskeleton controls the function of Nrf2 as key regulator of cytoprotective phase 2 genes
MI Kang; A Kobayashi; N Wakabayashi; SG Kim; M Yamamoto
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, NATL ACAD SCIENCES, 101(7) 2046 - 2051, Feb. 2004, Scientific journal - Protection against electrophile and oxidant stress by induction of the phase 2 response: Fate of cysteines of the Keap1 sensor modified by inducers
N Wakabayashi; AT Dinkova-Kostova; WD Holtzclaw; MI Kang; A Kobayashi; M Yamamoto; TW Kensler; P Talalay
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, NATL ACAD SCIENCES, 101(7) 2040 - 2045, Feb. 2004, Scientific journal - Unique function of the Nrf2-Keap1 pathway in the inducible expression of antioxidant and detoxifying enzymes
A Kobayashi; T Ohta; M Yamamoto
QUINONES AND QUINONE ENZYMES, PT A, ELSEVIER ACADEMIC PRESS INC, 378 273 - 286, 2004 - Functional analysis of basic transcription element binding protein by gene targeting technology
M Morita; A Kobayashi; T Yamashita; T Shimanuki; O Nakajima; S Takahashi; S Ikegami; K Inokuchi; K Yamashita; M Yamamoto; Y Fujii-Kuriyama
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 23(7) 2489 - 2500, Apr. 2003, Scientific journal - The promoter of mouse transcription repressor bach1 is regulated by Sp1 and trans-activated by Bach1
JY Sun; A Muto; H Hoshino; A Kobayashi; S Nishimura; M Yamamoto; N Hayashi; E Ito; K Igarashi
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, OXFORD UNIV PRESS, 130(3) 385 - 392, Sep. 2001, Scientific journal - MAZ関連転写因子MAZRによるc-mycプロモーターの活性化
五十嵐 和彦; 小林 聡
日本癌学会総会記事, 日本癌学会, 59回 493 - 493, Sep. 2000 - 遺伝子の収納と発現の基本メカニズム DNAを折り畳む転写因子群の機能
五十嵐 和彦; 孫 継英; 小林 聡
生化学, (公社)日本生化学会, 72(8) 684 - 684, Aug. 2000 - Cloning of a coproporphyrinogen oxidase promoter regulatory element binding protein
S Takahashi; K Furuyama; A Kobayashi; S Taketani; H Harigae; M Yamamoto; K Igarashi; T Sasaki; N Hayashi
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC, 273(2) 596 - 602, Jul. 2000, Scientific journal - ヒストン修飾酵素と転写制御複合体形成 locus control regionによる転写制御
五十嵐 和彦; 小林 聡
蛋白質・核酸・酵素, 共立出版(株), 45(9) 1436 - 1445, Jun. 2000 - Oxidative stress abolishes leptomycin B-sensitive nuclear export of transcription repressor Bach2 that counteracts activation of Maf recognition element
Hideto Hoshino; Akira Kobayashi; Minoru Yoshida; Nobuaki Kudo; Tatsuya Oyake; Hozumi Motohashi; Norio Hayashi; Masayuki Yamamoto; Kazuhiko Igarashi
Journal of Biological Chemistry, 275(20) 15370 - 15376, 19 May 2000, Scientific journal - A combinatorial code for gene expression generated by transcription factor Bach2 and MAZR (MAZ-related factor) through the BTB/POZ domain
A Kobayashi; H Yamagiwa; H Hoshino; A Muto; K Sato; M Morita; N Hayashi; M Yamamoto; K Igarashi
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, AMER SOC MICROBIOLOGY, 20(5) 1733 - 1746, Mar. 2000, Scientific journal - Regulation of transcription by locus control regions
Igarashi, K.; Kobayashi, A.
Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme, 45(9 Suppl), 2000, Scientific journal - Basic transcription element-binding protein (BTEB) is a thyroid hormone-regulated gene in the developing central nervous system - Evidence for a role in neurite outgrowth
RJ Denver; L Ouellet; D Furling; A Kobayashi; Y Fujii-Kuriyama; J Puymirat
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 274(33) 23128 - 23134, Aug. 1999, Scientific journal - 造血幹細胞をめぐる研究の新展開'99-2000 造血幹細胞の分化 血球分化における転写因子の役割 B細胞転写因子Bach2と抗体重鎖遺伝子LCR
五十嵐 和彦; 武藤 哲彦; 小林 聡
実験医学, (株)羊土社, 17(9) 1149 - 1153, Jun. 1999 - Molecular cloning and functional characterization of a new Cap'n' collar family transcription factor Nrf3
A Kobayashi; E Ito; T Toki; K Kogame; S Takahashi; K Igarashi; N Hayashi; M Yamamoto
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 274(10) 6443 - 6452, Mar. 1999, Scientific journal - Differential regulation of coproporphyrinogen oxidase gene between erythroid and nonerythroid cells
S Takahashi; S Taketani; J Akasaka; A Kobayashi; N Hayashi; M Yamamoto; T Nagai
BLOOD, W B SAUNDERS CO, 92(9) 3436 - 3444, Nov. 1998, Scientific journal - Structure and expression of the mouse AhR nuclear translocator (mArnt) gene
F Wang; JX Gao; J Mimura; A Kobayashi; K Sogawa; Y Fujii-Kuriyama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 273(38) 24867 - 24873, Sep. 1998, Scientific journal - Transcriptionally active heterodimer formation of an Arnt-like PAS protein, Arnt3, with HIF-1a, HLF, and clock
Sho Takahata; Kazuhiro Sogawa; Akira Kobayashi; Masatsugu Ema; Junsei Mimura; Nobuhiro Ozaki; Yoshiaki Fujii-Kuriyama
Biochemical and Biophysical Research Communications, Academic Press Inc., 248(3) 789 - 794, 30 Jul. 1998, Scientific journal - A point mutation responsible for defective function of the aryl-hydrocarbon-receptor nuclear translocator in mutant Hepa-1c1c7 cells
K NumayamaTsuruta; A Kobayashi; K Sogawa; Y FujiiKuriyama
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, SPRINGER VERLAG, 246(2) 486 - 495, Jun. 1997, Scientific journal - CBP/p300 functions as a possible transcriptional coactivator of Ah receptor nuclear translocator (Arnt)
Akira Kobayashi; Keiko Numayama-Tsuruta; Kazuhiro Sogawa; Yoshiaki Fujii-Kuriyama
Journal of Biochemistry, Oxford University Press, 122(4) 703 - 710, 1997, Scientific journal - Cooperative interaction between AhR center dot Arnt and Sp1 for the drug-inducible expression of CYP1A1 gene
A Kobayashi; K Sogawa; Y FujiiKuriyama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC, 271(21) 12310 - 12316, May 1996, Scientific journal - Purification and characterization of the DNA-binding domain of BTEB, a GC box-binding transcription factor, expressed in Escherichia coli
Yasuo Kikuchi; Kazuhiro Sogawa; Nobuaki Watanabe; Akira Kobayashi; Yoshiaki Fujii-Kuriyama
Journal of Biochemistry, Oxford University Press, 119(2) 309 - 313, 1996, Scientific journal - POSSIBLE FUNCTION OF AH RECEPTOR NUCLEAR TRANSLOCATOR (ARNT) HOMODIMER IN TRANSCRIPTIONAL REGULATION
K SOGAWA; R NAKANO; A KOBAYASHI; Y KIKUCHI; N OHE; N MATSUSHITA; Y FUJIIKURIYAMA
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, NATL ACAD SCIENCES, 92(6) 1936 - 1940, Mar. 1995, Scientific journal - ANALYSIS OF FUNCTIONAL DOMAINS OF A GC BOX-BINDING PROTEIN, BTEB
A KOBAYASHI; K SOGAWA; H IMATAKA; Y FUJIIKURIYAMA
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, JAPAN BIOCHEMICAL SOC, 117(1) 91 - 95, Jan. 1995, Scientific journal - 2 REGULATORY PROTEINS THAT BIND TO THE BASIC TRANSCRIPTION ELEMENT (BTE), A GC BOX SEQUENCE IN THE PROMOTER REGION OF THE RAT P-4501A1 GENE
H IMATAKA; K SOGAWA; K YASUMOTO; Y KIKUCHI; K SASANO; A KOBAYASHI; M HAYAMI; Y FUJIIKURIYAMA
EMBO JOURNAL, OXFORD UNIV PRESS UNITED KINGDOM, 11(10) 3663 - 3671, Oct. 1992, Scientific journal
MISC
- Functional analysis of transcription factor NRF3 as a novel tumor growth factor in pancreatic cancer
佐藤克哉; 道原琢登; 山元康平; 佐藤健; 松本光代; 五十嵐和彦; 和久剛; 小林聡
日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 46th, 2023 - 大腸ガン細胞におけるNRF3遺伝子の発現誘導メカニズムの解明
青野 栞; 和久 剛; 筆宝 義隆; 小林 聡
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, (公社)日本生化学会, 91回 [1T14a - 03(1P, Sep. 2018 - 大腸がんの細胞増殖を制御するβ‐catenin‐NRF3‐20Sプロテアソーム経路
小林聡; 青野栞; Masudul Chowdhury AM; 畠中惇至; 筆宝義隆; 和久剛
がんと代謝研究会プログラム&抄録集, 6th 68 , May 2018 - Histone H3K36 monoおよびdi methylationのreaderとしてのTET2タンパク質のcysteine rich domain(Cysteine rich domain of TET2 protein as a reader of histone H3 K36 mono and di methylation)
山形 一行; 木村 宏; 小林 聡; Yang Shi
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, (公社)日本生化学会, 89回 [3T15 - 03(3P, Sep. 2016 - Histone H3 K36 monoおよびdi methylationのreaderとしてのTET2タンパク質のcysteine rich domain(Cysteine rich domain of TET2 protein as a reader of histone H3 K36 mono and di methylation)
山形 一行; 木村 宏; 小林 聡; Yang Shi
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, (公社)日本生化学会, 89回 [3P - 238(3T15, Sep. 2016 - Gone regulation of the proteasome recovery pathway bv the transcription factor Nrfl (NFE2L1)
Akira Kobayashi; Yoshiki Tsuchiya
Seikagaku, Japanese Biochemical Society, 86(2) 265 - 268, 2014, Book review - オートファジー選択的基質p62による転写調節機構(Discovery of novel regulation of Nrf2-Keap1 system by a selective autophagy substrate, p62)
小松 雅明; 黒河 博文; 和栗 聡; 小林 聡; 田中 啓二; 山本 雅之
日本細胞生物学会大会講演要旨集, (一社)日本細胞生物学会, 61回 196 - 196, May 2009 - Hepatoprotective Role of Heme Oxygenase-1 in vivo in Basal and Oxidative Environments.
Mamiya T; Katsuoka F; Hosoya T; Hirayama A; Kobayashi A; Maher J; Matsui H; Hyodo I; Yamamoto M
Tohoku J Exp Med., 216(4) 331 - 339, 2008 - Ebselen, a seleno-organic antioxidant, as an electrophile (vol 19, pg 1196, 2006)
Toyo Sakurai; Masaya Kanayama; Takahiro Shibata; Ken Itoh; Akira Kobayashi; Masayuki Yamamoto; Koji Uchida
CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, AMER CHEMICAL SOC, 19(11) 1557 - 1557, Nov. 2006, Others - Integrated mechanisms for detoxification and anti-oxidant response in animals
H Motohashi; T Suzuki; H Okawa; K Tong; M Tauchi; F Katsuoka; A Kobayashi; Y Fujii; M Yamamoto
PLANT AND CELL PHYSIOLOGY, OXFORD UNIV PRESS, 47 S19 - S19, 2006, Summary international conference - Cloning of a coproporphyrinogen oxidase promoter regulatory element binding protein.
S Takahashi; K Furuyama; A Kobayashi; S Taketani; H Harigae; M Yamamoto; K Igarashi; H Yokoyama; Ishikawa, I; O Sasaki; J Kameoka; K Miyamura; K Meguro; N Hayashi; T Sasaki
BLOOD, AMER SOC HEMATOLOGY, 96(11) 285A - 285A, Nov. 2000, Summary international conference - GC box結合転写因子BTEB遺伝子欠損マウスの小脳機能失調 (生化学)
守田匡伸; 中島修; 高橋智; 島貫智匡; 小林聡; 今高寛晃; 小倉博雄; 山本雅之; 藤井義明
生化学, 71(8) 997 - 997, Aug. 1999, Introduction scientific journal - 新たなNF-E2関連因子Nrf3の単離と機能解析 (生化学)
小林聡; 伊藤悦朗; 土岐力; 小亀圭司; 五十嵐和彦; 山本雅之; 林典夫
生化学, (公社)日本生化学会, 71(8) 947 - 947, Aug. 1999, Introduction scientific journal - マウスbach1遺伝子の構造解析 (生化学)
孫継英; 五十嵐和彦; 小林聡; 星野英人; 西村滋子; 山本雅之; 林典夫
生化学, (公社)日本生化学会, 71(8) 814 - 814, Aug. 1999, Introduction scientific journal - クロマチン機能の制御 グロビン遺伝子LCRと抗体重鎖遺伝子LCRの結合因子群 (生化学)
五十嵐和彦; 小林聡; 吉田近思; 武藤哲彦; 星野英人; 竹安邦夫; 山本雅之; 林典夫
生化学, (公社)日本生化学会, 71(8) 608 - 608, Aug. 1999, Introduction scientific journal - Functional analyses of Bach2-associated factor FOB
KOBAYASHI Akira; YAMAGIWA Hironori; MUTO Akihiko; MOCHITA Miyuki; HOSHINO Hideto; YAMAMOTO Masayuki; HAYASHI Norio; IGARASHI Kazuhiko
日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 21 406 - 406, 01 Dec. 1998 - Structure of Mouse bach2 Gene
TAKAHASHI S.; HOSHINO H.; MUTO A.; ITO E.; YAMAMOTO M.; KOBAYASHI A.; IGARASHI K.; HAYASHI N.
日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 21 405 - 405, 01 Dec. 1998 - Funetion of BTB domain of FOB, a friend of Bach
MOCHITA Miyuki; KOBAYASHI Akira; YAMAGIWA Hironori; YAMAMOTO Masayuki; HAYASHI Norio; IGARASHI Kazuhiko
日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 21 406 - 406, 01 Dec. 1998 - Regulation of AH receptor (dioin receptor) activity in the inducible expression of drug metabolizing enzymes
Y Fujii-kuriyama; J Mimura; M Ema; A Kobayashi; K Sogawa
NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, SPRINGER VERLAG, 358(1) R387 - R387, 1998, Summary international conference - Transcription regulation by Ah receptor, Arnt and their related transcription factors
Y Fujii-Kuriyama; A Kobayashi; M Ema; J Mimura; M Morita; K Sogawa
FASEB JOURNAL, FEDERATION AMER SOC EXP BIOL, 11(9) A780 - A780, Jul. 1997, Summary international conference
Books etc
- プロテアソームリカバリーにおける転写因子Nrf1 (NFE2L1)の遺伝子発現機構
小林 聡; 土谷佳樹
生化学, Apr. 2014, Joint work - Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス・親電子性物質応答機構『酸化ストレスの医学』
小林 聡
診断と治療社, Jun. 2008, Joint work - Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス・親電子性物質応答機構の解析
小林 聡
東北医学雑誌, Dec. 2007 - ユビキチンリガーゼアダプターと酸化ストレスセンサー Nrf2-Keap1系とCul3による酸化ストレス応答機構
小林 聡; Kit I. Tong
共立出版, Feb. 2007, Joint work - Nrf2と小Maf群転写因子
小林 聡; 山本雅之
先端医学社 分子呼吸病, Mar. 2002, Joint work - b-Zip構造
小林 聡
羊土社 Bioscience新用語ライブラリー転写因子 第２版, Aug. 2000, Joint work - locus control regionによる転写制御
五十嵐和彦; 小林 聡
共立出版, May 2000, Joint work - B細胞転写因子Bach2と抗体重鎖遺伝子LCR
五十嵐和彦; 武藤哲彦; 小林 聡
羊土社 実験医学増刊, May 1999, Joint work - Sp1, Sp4
小林 聡; 藤井義明
中山書店 ノックアウトマウス・データブック, Dec. 1997, Joint work
Presentations
- プロテオスタシス ないし アルギニン欠乏シグナル に対する新たな生体応答
第16回 日本臨床ストレス応答学会, 05 Nov. 2022, 05 Nov. 2022, 06 Nov. 2022, Nominated symposium - NRF1 and NRF3 complementarily maintain basal proteasome activity in cancer cells through CPEB3-mediated translational repression.
Tsuyoshi Waku; Akira Kobayashi
第44回日本分子生物学会年会, 03 Dec. 2021, Nominated symposium - がん細胞におけるNRF3 とNRF1による相補的な構成的プロテアソーム活性制御機構
小林 聡
第42回日本分子生物学会年会, 03 Dec. 2019, Nominated symposium - がんドライバー遺伝子NRF2の関連因子NRF3による新たな発がん機構：20Sプロテアソームのユビキチン非依存的タンパク質分解
小林 聡
第47回動物生命科学研究センター学術講演会, 08 Nov. 2019, Public discourse - Breakthroughs in NRF2-related factor NRF3 research: its crucial function in cancer and proteostasis
小林 聡
The Environmental Response V, 12 Sep. 2019, Invited oral presentation - ガンにおける転写因子NRF3 (NFE2L3)の新たなプロテアソーム活性化機構
小林 聡
第91回 日本生化学会大会, 24 Sep. 2018 - プロテアソームの誘導的発現と疾患
小林 聡
ConBio2017 ワークショップ, 06 Dec. 2017 - 転写因子Nrf1による代謝制御
小林 聡
BMB2015, 03 Dec. 2015 - ストレス応答における恒常性維持の遺伝子発現機構
小林 聡
平成26年度 京都大学大学院生命科学研究科リトリート, 30 Oct. 2014 - Multiple regulation of the Nrf2-related factor Nrf1 for proteostasis
小林 聡
The Environmental Response IV, 01 Mar. 2014 - Oxidative Stress Response by Keap1-Nrf2 System
小林 聡
NAIST GCOE International Symposium 2009, 12 Nov. 2009 - Keap1-Nrf2 pathway
小林 聡
13th Annual Meeting Society Free Radical & Medicine, 16 Nov. 2006 - Keap1-Nrf2 pathway
小林 聡
Gordon Research Conference on “Oxygen Radicals”, 06 Feb. 2006
Industrial Property Rights
- Patent right
細胞抽出装置、細胞抽出プログラム及び細胞抽出方法
廣安知之, 和久剛, 日和悟, 小林聡, 藤井光央, 廣瀬修平
特願2017-236063 - Patent right
抗HIV治療薬を利用した抗がん剤
和久剛, 小林聡, 畠中惇至
特願2017-087470 - Patent right
抗がん剤
和久剛, 小林聡, 加藤裕紀, 渡辺秀教
特願2016-230449
Research Projects
- Elucidation of the mechanism of growth of refractory pancreatic cancer and development of new therapeutic strategies.
小林 聡
Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2024/06 -2026/03, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Doshisha University - アルギニンシグナルによる新たな生理作用：マクロピノサイトーシスとがん免疫回避
小林 聡
日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2023/04 -2026/03, 基盤研究(B), 同志社大学 - 腫瘍免疫系における転写因子NRF3を介した肥満パラドックスの分子メカニズム解明
和久 剛; 小林 聡
日本学術振興会, 科学研究費助成事業 基盤研究(C), 2022/04 -2025/03, 基盤研究(C), 同志社大学 - Investigation of molecular mechanisms underlying selective autophagy activation upon proteasome dysfunction
小林 聡
Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), 2022/04 -2024/03, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Doshisha University - Improvement of immune checkpoint inhibition therapy for the treatment of pancreatic cancer
小林 聡
本研究の目的は、膵臓ガンの乳酸産生メカニズムを解明し、その阻害が与えるT細胞への影響を解明することで、免疫チェックポイント阻害療法を奏功させる新たな治療法を開発する点にある。ノーベル生理学医学賞を授与された免疫チェックポイント阻害療法はガン治療に革命をもたらしたが、奏功しないガンも多い。例えば、膵臓ガンは大量に乳酸を分泌することで攻撃してきたT細胞やNK細胞等を不活化するため、同治療法が奏功しない（Brand A (2016) Cell Metabolism）。したがって膵臓ガンの乳酸産生メカニズムを解明し、これを阻害する薬剤を開発すればガン免疫療法の膵臓ガン治療効果を高めるはずである。しかし現時点では、そのような薬剤はまだ開発できていない。 本研究では、膵臓ガンの乳酸産生メカニズムを解明することで、ひいては、その乳酸産生メカニズムを阻害する治療法開発につなげる。解析ターゲットとしては、申請者らが世界に先駆けて発見した転写因子NRF3 (NFE2L3) (Kobayashi A. (1999) J Biol Chem)にフォーカスを当てる。なぜなら申請者らは、NRF3が膵臓がん細胞において乳酸合成酵素LDHAの遺伝子発現を誘導することを発見したためである。そこで、このNRF3-LDHA経路について細胞ないしマウス移植実験を駆使して解明する。この経路の存在が実証された場合は、さらにNRF3阻害剤であるHIV治療薬nelfinavirが膵臓がんの乳酸分泌を抑制することで膵臓がんの免疫回避能を減弱するか検証する。, Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2021/07 -2023/03, Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory), Doshisha University - Elucidation of novel physiological effects of amino acid signaling and its mediated lifespan extension and immune exhaust
小林 聡; 和久 剛
タンパク質を構成するアミノ酸がシグナル伝達因子として機能することが明らかにされ、食と医療という観点から大変注目を集めている。例えばロイシンはmTorc1シグナル系を活性化して細胞増殖を亢進させる。しかし生理作用が解明できていないアミノ酸はまだ多く、さらにそれが高次生命現象につながった例も少ない。そのような状況で申請者らは、アミノ酸レベルの低下が転写因子NRF3を活性化しアミノ酸トランスポーター遺伝子を誘導することを発見した。これはアミノ酸低下というシグナルが転写因子に作用し遺伝子発現を制御する珍しい現象である。NRF3は申請者が発見した転写因子であり、その祖先遺伝子である線虫のSkn1は栄養制限による寿命延長に関わる。さらにNRF3はがん抑制因子p53による細胞老化を阻害することでがんを悪性化する。つまりアミノ酸によるNRF3活性制御と生理作用の解明は、寿命延長やがん悪性化という高次生命現象の解明につながる可能性が高い。そこで本研究ではアミノ酸シグナルの新たな生理作用として、アミノ酸低下によるNRF3を介した生理作用を解明する。 本年度の研究成果としては、アミノ酸レベルの低下によりNRF3が活性化する知見から、NRF3を活性化するアミノ酸がアルギニンであること発見した。細胞内アルギニンレベルの低下を回復させるために、NRF3は細胞外物質を取り込むエンドサイトーシスの一種であるマクロピノサイトーシスを誘導することも明らかにした。これらNRF3の作用により回復したアルギニンというシグナルが、NRF3が発現制御する遺伝子とともに、細胞増殖を活性化するmTorc1をリソソームにリクルートしていた。以上の結果から、NRF3はアルギニンのレベルを感知し、細胞増殖を制御する転写因子であることを見出した。, Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2020/04 -2023/03, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Doshisha University - Pathophysiological role of NRF3-mediated protein degradation in colorectal cancer development
Waku Tsuyoshi
The mechanism of how proteasome activity is maintained in cancer cells has remained unclear. The transcription factor NRF1 induces the expression of almost all proteasome-related genes under proteasome inhibition. NRF1 and its phylogenetically closest homolog NRF3 are both highly expressed in several types of cancers, such as colorectal cancer. Herein, we provide the novel regulatory mechanism of basal proteasome activity in cancer cells through an NRF3-CPEB3-NRF1 translational repression axis. The genetic association of a transcription factor NRF3 with obesity has been suggested, although the molecular mechanisms remain unknown. Here, we found that NRF3 up-regulated gene expression in the SREBP2-dependent mevalonate pathway by inducing the gene expression and forming a transcriptional complex. NRF3 also induced macropinocytosis for cholesterol uptake and GGPP production for lipogenesis inhibition. This study provides the gene expression network of NRF3-regulated lipid metabolism., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2019/04 -2022/03, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Doshisha University - 液-液相分離による超多数遺伝子群の協調的発現機構の解明
小林 聡
三菱財団, 自然科学研究, 2020/10 -2021/09, Principal investigator - アンチエイジングをもたらすタンパク質分解酵素プロテアソームの連動的発現機構の 解明
小林 聡
日本学術振興会, 挑戦的研究（萌芽）, 2019/06 -2021/03, Principal investigator, Competitive research funding - Functional analysis of a novel regulatory axis of a proteasome in cancer development
Waku Tsuyoshi; Kobayashi Akira; Murata Shigeo; Hamazaki Jun; Hamakubo Takao; Watanabe Akira
We demonstrate that transcription factor NRF3 (NFE2L3) induces the gene expression of 20S proteasome chaperone POMP. The upregulation of the NRR3-POMP axis enhances the 20S proteasome assembly, leading to the ubiquitin-independent degradation of tumor suppressor proteins, including retinoblastoma (Rb) and p53. The upregulated axis further causes tumorigenesis and metastasis, and poor prognosis of colorectal cancer patients. These results uncover the significance of this novel 20S proteasome assembly axis in cancer development., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B), 2017/04 -2019/03, Grant-in-Aid for Young Scientists (B), Doshisha University - 大腸がん治療へのHIV治療薬のドラッグリポジショニング
小林 聡
京都大学, 橋渡し研究戦略的プログラム（シーズA), 2017/04 -2018/03, Principal investigator, Competitive research funding - プロテアソームの発現機構の解明とアンチエイジングへの応用
小林 聡
日本学術振興会, 基盤研究（B), 2016/04 -2018/03, Principal investigator, Competitive research funding - 高次神経機能障害の発症メカニズムの解明と新規治療法の開発
小林 聡
文部科学省, 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業, 2012/04 -2017/03, Principal investigator, Competitive research funding - 脂肪滴を介した新たな転写代謝システムの解明
小林 聡
タンパク質恒常性（Proteostasis）を制御する転写因子Nrf1は、最近、脂質代謝調節にも関わることが明らかにされている。しかし、その詳細は解明されているとは言いがたい。本研究では、Nrf1が形成する転写代謝システムの全容解明を目指す。まず遺伝学解析に優れたショウジョウバエ解析系をモデルとして導入した。ショウジョウバエのNrf1祖先遺伝子であるCncCも同様に脂質代謝に関わるのか検討するために、CncCあるいはその変異体をショウジョウバエの脂肪組織Fat bodyに過剰発現させたところ、Nrf1にも保存されているNHB1ドメインを欠失させたCncCΔN変異体が脂肪形成を著しく減少させた。この結果は、CncCも脂肪代謝に関わること、そしてNHB1ドメインはNrf1と同様にCncCの機能を抑制していることを示す。次に、CncCΔN過剰発現による変動遺伝子を解析した結果、予想外に代謝関連遺伝子に大きな変動はなく、免疫関連遺伝子の発現が亢進していた。このことは、免疫系と脂質代謝のクロストークを示唆しているのかもしれない。一方、Nrf1ないしCncCが遺伝子発現を行うためには、NHB1ドメインによる抑制機構からの活性化が必須となる。この活性化機構を解明するために、プロテオーム解析を行った。その結果、Nrf1は、細胞質と核においてそれぞれユビキチンライゲースHrd1とβTrCPによりタンパク質分解されていることを明らかにした。さらに脱ユビキチン化酵素Usp15による核におけるNrf1安定化の拮抗メカニズムの存在も見出した。しかしながらNrf1活性化（核移行）はこれら分子機構の制御ではなく、ステロール合成の転写因子SREBPのように、タンパク質切断による小胞体からの解離にあると考えている。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型), 2014/04 -2016/03, 新学術領域研究(研究領域提案型), 同志社大学 - 脂肪滴を介した新たな転写代謝システムの解明
小林 聡
文部科学省, 新学術領域, 2014/03 -2016/03, Principal investigator, Competitive research funding - 転写因子Nrf1による脂質代謝制御機構の発展的研究
小林 聡
日本学術振興会, 基盤研究（C), 2010/04 -2012/03, Principal investigator, Competitive research funding - Advanced investigation of molecular regulation of lipid metabolism by the transcription factor Nrf1
KOBAYASHI Akira; TSUCHIYA Yoshiki
The experimental purpose of this project is to investigate regulatory mechanisms of the transcription factor Nrf1(NF-E2-related factor 1) for lipid metabolism. First, we found that the turnover of Nrf1 is regulated by the ubiquitin ligase Hrd1 and β-TrCP in the cytoplasm and nucleus, respectively. Second, we identified that proteasome subunit genes psmc4 and psmb6 were direct Nrf1 target genes., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C), 2010 -2011, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Doshisha University - メタボリックシンドロームにおける転写因子Nrf1の遺伝子発現ネットワーク
小林 聡
日本学術振興会, 基盤研究（C), 2007/04 -2009/03, Principal investigator, Competitive research funding - 酸化ストレスセンサーKeap1のストレス応答機構
小林 聡
文部科学省, 特定領域研究, 2007/04 -2009/03, Principal investigator, Competitive research funding - タンパク質分解制御による酸化ストレス応答機構の解明
小林 聡
文部科学省, 特定領域研究, 2007/04 -2009/03, Principal investigator, Competitive research funding - タンパク質分解制御による酸化ストレス応答機構の解明
小林 聡; 土谷 佳樹
Keap1-Nrf2システムは, 生体の酸化ストレス・親電子性物質応答に関わる遺伝子発現制御システムである。Keap1は, 酸化ストレスに対するセンサーであり, 一方Nrf2は酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。最近申請者は, 酸化ストレスセンサーであるKeap1が, Cul3型ユビキチンライゲースのアダプターとしての機能も持ち, 転写因子Nrf2をプロテアソーム依存的にすみやかに分解していることを, 世界に先駆けて明らかにした。さらに, 酸化ストレスによるNrf2の活性化の実態は, Keap1-Cul3ユビキチンライゲースによる分解抑制からの脱抑制であることを示していた。本研究では, この酸化ストレスによるKeap1依存的ユビキチン化反応の阻害機構とさらに他のシグナル系とのクロストークについて解析を行った。 まずKeap1とM2の相互作用は, Nrf2のNeh2ドメイン内にあるDLGモチーフとETGEモチーフがそれぞれKeap1のDGRドメインと相互作用することを示した。DLG-DGR間の結合親和性はETGE-DGR間よりも低く, この結合が解離してもNrf2のユビキチン化が阻害され, 安定化することを見出した。したがって, 酸化ストレスによるNrf2の活性化機構の実態は, Keap1のシステイン残基の酸化修飾によりKeap1二量体の構造変換をもたらし, DLG-DGR間の結合が解離することにあるという申請者の仮説を支持した。さらにこのDLG-DGR間の結合を阻害する因子としてオートファジーに関わるp62を同定した。p62は, Keap1のDGRドメインに結合することで, Nrf2とKeap1の相互作用を競合的に阻害した。すなわち, 細胞内のバルクなタンパク質分解機構であるオートファジーとKeap1-Nrf2システムのクロストークの存在を明らかにした。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 特定領域研究, 2007 -2008, 特定領域研究 - 酸化ストレスセンサーKeap1のストレス応答機構
小林 聡; 土谷 佳樹
Keap1-Nrf2システムは, 生体の酸化ストレス・親電子性物質応答に関わる遺伝子発現制御システムである。Keap1は酸化ストレスに対するセンサーであり, 一方Nrf2は酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。最近申請者は, 酸化ストレスセンサーであるKeap1が, Cul3型ユビキチンライゲースのアダプターとしての機能も持ち, 転写因子Nrf2をプロテアソーム依存的にすみやかに分解していることを, 世界に先駆けて明らかにした。さらに, 酸化ストレスによるNrf2の活性化の実態は, Keap1-Cul3ユビキチンライゲースによる分解抑制からの脱抑制であることを示していた。本研究では, Keap1による酸化ストレス感知機構の分子機構ついて解析を行った。 Keap1は分子内のシステイン残基で酸化ストレスを感知するが, それがいかにNrf2の活性化につながるかは不明であった。Keap1とNrf2の相互作用について検討した結果, Nrf2のNeh2ドメイン内にあるDLGモチーフとETGEモチーフがそれぞれKeap1のDGRドメインと相互作用することを見出した。DLG-DGR間の結合親和性はETGE-DGR間よりも低く, この結合が解離するとNrf2のユビキチン化が阻害され, 安定化することを見出した。したがって, 酸化ストレスによるNrf2の活性化機構の実態は, Keap1のシステイン残基の酸化修飾によりKeap1二量体の構造変換をもたらし, DLG-DGR間の結合が解離することにあるという申請者の仮説を支持した。さらにこの相互作用を競合阻害する因子として, 細胞内のバルクなタンパク質分解に関わるp62を同定し, p62の蓄積がNrf2を活性化することを見出した。すなわち, オートファジーと酸化ストレス応答とのクロストークの存在を示唆した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業 特定領域研究, 2007 -2008, 特定領域研究 - Physiological roles of the transcription factor Nrf1 on the lipid metabolism
KOBAYASHI Akira; TSUCHIYA Yoshiki
本研究の目的は, 社会的な問題に発展しているメタボリックシンドロームに対する新たな治療標的として転写因子Nrf1に着目し, その脂質代謝にかかわる遺伝子発現制御ネットワークを解明する点にある。Nrf1の肝臓特異的遺伝子破壊マウスは, 肝臓に脂肪が蓄積して, 脂肪肝を経て最終的に肝ガンを発症する。 このマウスの症状は, ヒトの非アルコール性脂肪肝(NASH)の症状ときわめて酷似しているため, 疾患モデルマウスとなることが期待されている。本研究では, Nrf1の欠失による遺伝子発現制御ネットワークの破綻がもたらす脂質代謝異常について, その発症の分子機構を解析することを目標した。 まずNrf1の標的遺伝子を同定するために, Nrf1遺伝子破壊マウスの肝臓を用いてマイクロアレー解析を行った。Nrf1は転写活性化因子のため, 遺伝子破壊によって発現が減少している遺伝子に着目したが, 脂質代謝に関わる遺伝子は見いだせなかった。このことは, Nrf1は脂質代謝に対して直接は機能せず, 本来の生理機能が破綻したことによって間接的に脂質代謝へ影響をもたらした可能性が示唆された。次に, Nrfの生理機能をもたらす分子基盤として, Nrf1の細胞内局在とタンパク質機能制御について検討した。Nrf1は, 通常細胞質の小胞体(ER)に局在し, プロテアソーム依存的なタンパク質分解を受けていることを見いだした。すなわちNrf1の機能発現には, この小胞体局在とタンパク質分解による機能抑制を解除する活性化シグナル・ストレスが存在することを見いだした。そこで, Nrf1タンパク質の分解機構を解明する目的で, Nrf1結合タンパク質を検索した結果, ユビキチン結合酵素のアダプターを同定した。したがって, Nrf1は, ユビキチンープロテアソーム依存的にタンパク質分解を受けている可能性が高いことが分かった。, Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C), 2007 -2008, Grant-in-Aid for Scientific Research (C) - 酸化ストレスセンサーKeap1によるストレス感知機構と分解制御
小林 聡
日本学術振興会, 基盤研究（C), 2005/04 -2007/03, Principal investigator, Competitive research funding - Stress sensing and protein degradation mechanism of oxidative stress sensor Keapl
KOBAYASHI Akira
Transcription factor Nrf2 is a major regulator of genes encoding phase 2 detoxifying enzymes and anti-oxidant stress proteins in response to electrophilic agents and oxidative stress. In the absence of such stimuli, Nrf2 is inactive owing to its cytoplasmic retention by Keap 1 and rapid degradation through the proteasome system. In this research, we identified that Nrf2 associates with Keap 1 homodimer complex through the DLG and ETGE motifs in the two site molecular recognition manner. It seems that this association allows for the efficient ubiquitin transfer to lysine residues of Nrf2, ultimately resulting in the rapid degradation of Nrf2 under unstressed conditions. Biochemical study showed that association of DLG motif with Keapl is weaker that that of ETGE motif. Therefore we hypothesize that oxidative stress provokes the conformational change of Keapl, resulting in disruption of the weak binding between DLG and Keap1. This disruption might stabilize and activate Nrf2 because of the inhibited ubiquitination. This stabilization of Nrf2 by oxidative stress seems to be one of the nature way of stress-mediated activation of Nrf2., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C), 2005 -2006, Grant-in-Aid for Scientific Research (C) - 酸素センサーを介した転写制御機構の解析
小林 聡
文部科学省, 科学技術振興調整費（若手任期付教員支援）, 2003/04 -2005/03, Principal investigator, Competitive research funding - 分化方向性の制御から挑む再生医工学
山本雅之
日本学術振興会, 萌芽研究, 2002/04 -2004/03, Competitive research funding - 転写因子Nrf3の腫瘍とapoptosis誘導における機能解析
小林 聡
文部科学省, 特定領域研究（C), 2001/04 -2002/03, Principal investigator, Competitive research funding - 転写因子Nrf3の大腸癌とT細胞分化における機能解析
小林 聡
基盤研究（C), 2000/04 -2002/03, Principal investigator, Competitive research funding - Functional analysis of BTEB and BTEB2 transcription factors by gene-targeting technology
FUJII Yoshiaki; SOGAWA Kazuhiro; KOBAYASHI Akira; YAMAMOTO Masayuki
Mouse BTEB and BTEB2 are transcription factors with three-time-repeated C_2H_2 zinc finger motif and bind the GC-box consensus sequence. In order to investigate their physiological functions, we have constructed targeting vectors by replacing the first exon with structural genes for β-gal in translational coding phase and neo and made BTEB- and BTEB2-deficient mice by homologous recombination technology using these targeting vectors. Concerning the BTEB-null mice, they, either male or female, were born apparently normal according to the Mendelian genetics from mating between heterozygous BTEB (+/-) dams and grew normal. The male and female offspring were fertile. Judging from the expression pattern of BTEB during the mouse development showing that the dramatically increased expression of BTEB was observed in Purkinye cells of the cerebellum and pyramidal cell layers of the hippocampus at P7 when synapses start to form in the brain, we investigated the memory and motor activity. Although general behavioral activities such as locomotion, rearing, and movement were not so much affected in the BTEB (-/-) mutant mice, they showed clearly reduced activity levels in rotorod and contextual fear conditioning tests, probably due to defective functions of the cerebellum, and hippocampus, respectively. On the other hand, homozygous BTEB-2 (-/-) mice were not born, while heterozygous BTEB2 (+/-) mice were born normally. Detailed analysis of embryos revealed that fertilized BTEB (-/-) oocytes developed apparently normally until E3.5 and died at E4.5. One of the causes for the early embryonic death was considered to be defective expression of FGF4 which is known to be important factor for the early embryonic development and was clarified to be a target gene of BTEB2., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research, 2001 -2002, Grant-in-Aid for Scientific Research (B) - 血液細胞特異的クロマチン構造調節機構の解析
五十嵐和彦
文部科学省, 基盤研究（B）, 1999/04 -2001/03, Competitive research funding - NF-E2関連因子群によるクロマチン構造の制御と造血細胞分化における転写制御機構
小林 聡
文部科学省, 特定領域研究（A), 1999/04 -2000/03, Principal investigator, Competitive research funding - 遺伝子改変マウスを用いたヘム生合成系異常疾患遺伝子治療の基礎的研究
林 典夫
基盤研究（B), 1998/04 -2000/03, Competitive research funding - 赤血球系細胞における遺伝子情報発現の制御機構および細胞分化における役割の解明
林 典夫
基盤研究（B), 1998/04 -2000/03, Competitive research funding - 新たなCNCファミリー因子Nrf3の機能解析
小林 聡
奨励研究（A), 1998/04 -2000/03, Principal investigator, Competitive research funding - NF-E2結合配列を介した転写調節機構とその血液細胞分化における役割
小林 聡
文部科学省, 特定領域研究（A), 1998/04 -1999/03, Principal investigator, Competitive research funding - 白血病細胞における転写因子GATA-2の転写調節機構の解析
林 典夫
文部科学省, 特定領域研究（A), 1998/04 -1999/03, Competitive research funding - 造血細胞分化におけるNF-E2関連因子群の機能
小林 聡; 五十嵐 和彦
我々が単離したNF-E2関連因子Nrf3,Bach1,Bach2は、発現様式と機能的類似性から、NF-E2と同様に造血細胞分化過程おいて重要な機能を担う転写因子であると予想される。またNF-E2結合配列はβグロビン遺伝子やIgH遺伝子などのLCR(Locus control region)中に存在していることから、NF-E2関連因子がLCRの特徴の一つであるクロマチン構造の制御をもたらしているとも考えられる。そこで本研究ではこれら因子から造血細胞分化とクロマチン構造制御機構の解明を目指し、以下の3点を明らかにした。 (1)新たなNF-E2関連因子Nrf3を単離し、分子進化上一つの共通祖先遺伝子からchromosome duplicationなどにより4つの関連因子に派生した可能性を明らかにした。 (2)Bach2の細胞内局在は、核移行と核外排出機構により拮抗的に制御され、最終的に細胞質に局在していること、そして酸化ストレスにより核に集積することを明らかにした。 (3)Bach2のBTBドメインに結合する因子MAZR(MAZ-related factor)を単離し、造血発生過程においてBach因子と協調的に構造転写因子として機能している可能性を明らかにした。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 1999 -1999, 特定領域研究(A), 東北大学 - Roles of heme in the regulation of gene expression and cell differentiation of erythroid cells
HAYASHI Norio; IGARASHI Kazuhiko; KOBAYASHI Akira
The purpose of this study is to understand the regulatory mechanisms of gene expression promoting erythroid cell differentiation. We examined the gene regulatory mechanisms of coproporphyrinogen (CPO) gene using reporter assays in cultured cells. The CPO gene is specifically active in erythroid cells but not in non-erythroid cells. We identified a novel motif CPRE, which appeared to be important for the differential expression of the gene. We also examined the function of Nrf3 and Bach1, which are members of the CNC transcription factor family. Among the members of this family, NF-E2 p45 is considered as a key transcription factor for erythroid differentiation. Molecular dissection of Nrf3 revealed a novel motif interacting with caspase 9. Biochemical analysis revealed that Bach1 associates with heme. Heme-bound Bach1 lost its DNA binding ability, suggesting that repressor activity of Bach1 is abrogated by heme. Consistently, Bach1-null mice displayed constitutive activation of heme-oxygenase 1 gene, which is a candidate target gene of Bach1. Thus, these data support the contention that Bach1 is a sensor of heme concentration and translates the heme abundance into the gene expression., Japan Society for the Promotion of Science, Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B), 1998 -1999, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Tohoku University