A tailored tetravalent peptide displays dual functions to inhibit amyloid β production and aggregation.
Sato W; Watanabe-Takahashi M; Murata T; Utsunomiya-Tate N; Motoyama J; Anzai M; Ishihara S; Nishioka N; Uchiyama H; Togashi J; Nishihara S; Kawasaki K; Saito T; Saido T. C; Funamoto S*; Nishikawa K*
Commun. Biol., 6(1)383(1) 383 - 383, 2023年04月, 研究論文(学術雑誌)
Novel multivalent S100A8 inhibitory peptides attenuate tumor progression and metastasis by inhibiting the TLR4-dependent pathway.
Atsuko Deguchi; Miho Watanabe-Takahashi; Taishi Mishima; Tsutomu Omori; Umeharu Ohto; Nobuto Arashiki; Fumio Nakamura; Kiyotaka Nishikawa; Yoshiro Maru
Cancer gene therapy, 30 973 - 984, 2023年03月17日, 研究論文(学術雑誌)
Hepatitis B Virus Utilizes a Retrograde Trafficking Route via the Trans-Golgi Network to Avoid Lysosomal Degradation.
Ying-Yi Li; Kazuyuki Kuroki; Tetsuro Shimakami; Kazuhisa Murai; Kazunori Kawaguchi; Takayoshi Shirasaki; Kouki Nio; Saiho Sugimoto; Tomoki Nishikawa; Hikari Okada; Noriaki Orita; Hideo Takayama; Ying Wang; Phuong Doan Thi Bich; Astuya Ishida; Sadahiro Iwabuchi; Shinichi Hashimoto; Takeshi Shimaoka; Noriko Tabata; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Hiroshi Yanagawa; Motoharu Seiki; Kouji Matsushima; Taro Yamashita; Shuichi Kaneko; Masao Honda
Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 15(3) 533 - 558, 2023年, 研究論文(学術雑誌)
A tetravalent peptide that binds to the RANK-binding region of TRAF6 via a multivalent interaction efficiently inhibits osteoclast differentiation.
Anzai M; Watanabe-Takahashi M; Kawabata H; Mizuno S; Taguchi Y; Inoue J; Nishikawa K
Biochem. Biophys. Res. Commun., 636(Pt 1) 178 - 183, 2022年11月, 研究論文(学術雑誌)
Development of a novel tetravalent peptide that absorbs subtilase cytotoxin by targeting the receptor-binding B-subunit
Shinichiro Hama; Miki Nakahara; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Hiroyasu Tsutsuki; Kinnosuke Yahiro; Kiyotaka Nishikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, 629(12) 95 - 100, 2022年09月, 研究論文(学術雑誌)
A unique peptide-based pharmacophore identifies an inhibitory compound against the A-subunit of Shiga toxin
Watanabe-Takahashi M; Senda M; Yoshino R; Hibino M; Hama S; Terada T; Shimizu K; Senda T; Nishikawa K
Scientific Reports, 12:11443(1), 2022年07月, 研究論文(学術雑誌)
Identification of a peptide motif that potently inhibits two functionally distinct subunits of Shiga toxin
Miho Watanabe-Takahashi; Masakazu Tamada; Miki Senda; Masahiro Hibino; Eiko Shimizu; Akiko Okuta; Atsuo Miyazawa; Toshiya Senda; Kiyotaka Nishikawa
Communications Biology, 4(1), 2021年12月, 研究論文(学術雑誌)
A nontoxigenic form of Shiga toxin 2 suppresses the production of amyloid β by altering the intracellular transport of amyloid precursor protein through its receptor-binding B-subunit
Waka Sato; Miho Watanabe-Takahashi; Takashi Hamabata; Koichi Furukawa; Satoru Funamoto; Kiyotaka Nishikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, 557 247 - 253, 2021年06月, 研究論文(学術雑誌)
The Inducible Amphisome Isolates Viral Hemagglutinin and Defends Against Influenza A Virus Infection.
Omi J; Watanabe-Takahashi M; Igai K; Shimizu E; Ching-Yi Tseng; Miyasaka, T; Waku T; Hama S; Nakanishi R; Goto Y; Nishino Y; Miyazawa A; Natori Y; Yamashita M; Kiyotaka Nishikawa K
Nat. Commun., 11(1)162(1) doi; 10.1038/s41467-019-13974- - 162, 2020年01月, 研究論文(学術雑誌)
Synthetic construction of sugar-amino acid hybrid polymers involving globotriaose or lactose and evaluation of their biological activities against Shiga toxins produced by Escherichia coli O157:H7
Koji Matsuoka; Kiyotaka Nishikawa; Yusuke Goshu; Tetsuo Koyama; Ken Hatano; Takahiko Matsushita; Miho Watanabe-Takahashi; Yasuhiro Natori; Daiyo Terunuma
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(22) 5792 - 5803, 2018年12月, 研究論文(学術雑誌)
Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice.
Miho Watanabe-Takahashi; Shinji Yamasaki; Masayuki Murata; Fumi Kano; Jun Motoyama; Jyoji Yamate; Jumpei Omi; Waka Sato; Hirofumi Ukai; Kentaro Shimasaki; Masaya Ikegawa; Miwa Tamura-Nakano; Ryohei Yanoshita; Yuri Nishino; Atsuo Miyazawa; Yasuhiro Natori; Noriko Toyama-Sorimachi; Kiyotaka Nishikawa
Scientific reports, 8(1) 10776 - 10776, 2018年07月17日, 研究論文(学術雑誌)
The pleckstrin homology domain of p210 BCR-ABL interacts with cardiolipin to regulate its mitochondrial translocation and subsequent mitophagy.
Shimasaki K; Watanabe-Takahashi M; Umeda M; Funamoto S; Saito Y; Noguchi N; Kumagai K; hanada K; Tsukahara F; Maru Y; Shibata N; Naito M; Nishikawa K
Genes to Cells, 23(1) 22 - 34, 2018年01月
Acquired Resistance to Shiga toxin-induced apoptosis by loss of CD77 expression in Human myelogenous leukemia cell line, THP-1.
Hattori T; Watanabe-Takahashi M; Nishikawa K; Nito M
Biological and Pharmaceutical Bulletin, 41;9 1475 - 1479, 2018年
Affinity-Based Screening of Tetravalent Peptides Identifies SubtypeS-elective Neutralizers of Shiga Toxin 2d, a Highly Virulent Subtype, by Targeting a Unique Amino Acid Involved in Its Receptor Recognition
Takaaki Mitsui; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Baihao Zhang; Satoru Funamoto; Shinji Yamasaki; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 84(9) 2653 - 2661, 2016年09月, 研究論文(学術雑誌)
M-COPA, a novel Golgi system disruptor, suppresses apoptosis induced by Shiga toxin
Takayuki Hattori; Miho Watanabe-Takahashi; Isamu Shiina; Yoshimi Ohashi; Shingo Dan; Kiyotaka Nishikawa; Takao Yamori; Mikihiko Naito
GENES TO CELLS, 21(8) 901 - 906, 2016年08月, 研究論文(学術雑誌)
Development of a Novel Tetravalent Synthetic Peptide That Binds to Phosphatidic Acid
Rina Ogawa; Kohjiro Nagao; Kentaro Taniuchi; Masaki Tsuchiya; Utako Kato; Yuji Hara; Takehiko Inaba; Toshihide Kobayashi; Yoshihiro Sasaki; Kazunari Akiyoshi; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Masato Umeda
PLOS ONE, 10(7), 2015年07月, 研究論文(学術雑誌)
Identification of a Wide Range of Motifs Inhibitory to Shiga Toxin by Affinity-Driven Screening of Customized Divalent Peptides Synthesized on a Membrane
Mihoko Kato; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Kiyotaka Nishikawa
APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, 81(3) 1092 - 1100, 2015年02月, 研究論文(学術雑誌)
Proteasome inhibitors prevent cell death and prolong survival of mice challenged by Shiga toxin
Takayuki Hattori; Miho Watanabe-Takahashi; Nobumichi Ohoka; Takashi Hamabata; Koichi Furukawa; Kiyotaka Nishikawa; Mikihiko Naito
FEBS OPEN BIO, 5 605 - 614, 2015年, 研究論文(学術雑誌)
Identification of a Peptide-Based Neutralizer That Potently Inhibits Both Shiga Toxins 1 and 2 by Targeting Specific Receptor-Binding Regions
Kazue Tsutsuki; Miho Watanabe-Takahashi; Yasuaki Takenaka; Eiji Kita; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 81(6) 2133 - 2138, 2013年06月, 研究論文(学術雑誌)
Substrate ectodomain is critical for substrate preference and inhibition of γ-secretase.
Funamoto S; Ishihara S; Nobuhara M; Nakano M; Watanabe-Takahashi M; Saito T; Kakuda N; Miyasaka T; Nisikawa K; Saido T; Ihara Y
Nature Communications, 4, 2013年, 研究論文(学術雑誌)
An Orally Applicable Shiga Toxin Neutralizer Functions in the Intestine To Inhibit the Intracellular Transport of the Toxin
Miho Watanabe-Takahashi; Toshio Sato; Taeko Dohi; Noriko Noguchi; Fumi Kano; Masayuki Murata; Takashi Hamabata; Yasuhiro Natori; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 78(1) 177 - 183, 2010年01月, 研究論文(学術雑誌)
Yip1A regulates the COPI-independent retrograde transport from the Golgi complex to the ER
Fumi Kano; Shinobu Yamauchi; Yumi Yoshida; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Nobuhiro Nakamura; Masayuki Murata
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 122(13) 2218 - 2227, 2009年07月, 研究論文(学術雑誌)
Regulation of hepatic cholesterol synthesis by a novel protein (SPF) that accelerates cholesterol biosynthesis
Norihito Shibata; Kou-ichi Jishage; Makoto Arita; Miho Watanabe; Yosuke Kawase; Kiyotaka Nishikawa; Yasuhiro Natori; Hiroyasu Inoue; Hitoshi Shimano; Nobuhiro Yamada; Masafumi Tsujimoto; Hiroyuki Arai
FASEB JOURNAL, 20(14) 2642 - +, 2006年12月, 研究論文(学術雑誌)
A multivalent peptide library approach identifies a novel Shiga toxin inhibitor that induces aberrant cellular transport of the toxin
Kiyotaka Nishikawa; Miho Watanabe; Eiji Kita; Katsura Igai; Kazumi Omata; Michael B. Yaffe; Yasuhiro Natori
FASEB JOURNAL, 20(14) 2597 - +, 2006年12月, 研究論文(学術雑誌)
Development of dialyzer with immobilized glycoconjugate polymers for removal of Shiga-toxin
A Miyagawa; M Watanabe; K Igai; MCZ Kasuya; Y Natori; K Nishikawa; K Hatanaka
BIOMATERIALS, 27(17) 3304 - 3311, 2006年06月, 研究論文(学術雑誌)
Structural analysis of the interaction between Shiga toxin B subunits and linear polymers bearing clustered globotriose residues
M Watanabe; K Igai; K Matsuoka; A Miyagawa; T Watanabe; R Yanoshita; Y Samejima; D Terunuma; Y Natori; K Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 74(3) 1984 - 1988, 2006年03月, 研究論文(学術雑誌)
Identification of the optimal structure required for a Shiga toxin neutralizer with oriented carbohydrates to function in the circulation
K Nishikawa; K Matsuoka; M Watanabe; K Igai; K Hino; K Hatano; A Yamada; N Abe; D Terunuma; H Kuzuhara; Y Natori
JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, 191(12) 2097 - 2105, 2005年06月, 研究論文(学術雑誌)
Oral therapeutic agents with highly clustered globotriose for treatment of Shiga toxigenic Escherichia coli infections
M Watanabe; K Matsuoka; E Kita; K Igai; N Higashi; A Miyagawa; T Watanabe; R Yanoshita; Y Samejima; D Terunuma; Y Natori; K Nishikawa
JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, 189(3) 360 - 368, 2004年02月, 研究論文(学術雑誌)
P210 BCR-ABLのPHドメインを標的とした新規ペプチド性CML治療薬の開発
長田 雅也; 高橋 美帆; 島﨑 健太朗; 柴田 識人; 内藤 幹彦; 西川 喜代孝
第41回日本分子生物学会, 2018年
受容体結合部位を標的とした新規ペプチド性Subtilase cytotoxin阻害薬の開発
中原美樹; 高橋美帆; 及川英子; 八尋錦之助; 西川喜代孝
第22回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2018年
酵素活性部位を標的とした新規ペプチド性Stx阻害薬の開発
日比野雅大; 高橋美帆; 玉田真一; 千田美紀; 奥田明子; 宮澤淳夫; 千田俊哉; 西川喜代孝
第22回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2018年
新規CaMK2阻害ペプチドによるA型インフルエンザウイルス感染制御法の確立
濱 信一郎; 近江 純平; 中村 友美; 西村 浩輝; 高橋 美帆; 西川 喜代孝
第91回日本生化学会, 2018年
RANK-TRAF6 signalを標的とした破骨細胞分化制御ペプチドの開発
安西 聖敬; 高橋 美帆; 中村友美; 川端 宏; 田口祐; 井上純一郎; 西川喜代孝
第91回日本生化学会, 2018年
Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice.
Miho Watanabe-Takahashi; Shinji Yamasaki; Masayuki Murata; Fumi Kano; Jun Motoyama; Jyoji Yamate; Jumpei Omi; Waka Sato; Hirofumi Ukai; Kentaro Shimasaki; Masaya Ikegawa; Miwa Tamura-Nakano; Ryohei Yanoshita; Yuri Nishino; Atsuo Miyazawa; Yasuhiro Natori; Noriko Toyama-Sorimachi; Kiyotaka Nishikawa
VTEC2018, 2018年
Structural analysis of the interaction between Shiga toxin B subunits and linear polymers bearing clustered globotriose residues
VTEC2006, 2006年, ポスター発表
Carbohydorate-containing linear polymers that neutralize Shiga toxin
VTEC 2003, 2003年, ポスター発表
特許権
P210 PH結合ペプチドおよび慢性骨髄性白血病治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 島崎健太朗, 長田雅也
特願2018-210822
特許権
Stx1毒性阻害ペプチドおよびStx1に起因する疾患の治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 津々木一恵
特願2010-019315, 特願2010-019315
特許権
Stx2阻害4価ペプチドおよびこのStx2阻害4価ペプチドを含む治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 三井貴瑛, 山崎伸二
特願2013-13746, 特願2013-13746
特許権
LT阻害4価ペプチドおよびETEC感染症治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 谷川哲也
特願2014-128632, 特願2014-128632
特許権
CT阻害4価ペプチドおよびコレラ治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 山本洋, 濱端崇
特願2014-050828, 特願2014-050828
特許権
CaMKII阻害ペプチドおよびこれを含有するCaMKII阻害剤
西川喜代孝, 高橋美帆, 西村浩輝, 高柳広, 尾藤晴彦
特許第5754008号, 特許第5754008号
特許権
ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 近江純平
特願2016-164971, 特願2016-164971
特許権
Stx毒性阻害ペプチドおよびStxに起因する疾患の治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 津々木一恵
特許第5635779号, 特許第5635779号
特許権
破骨細胞分化制御ペプチド、および、破骨細胞分化に関連する疾患の含有する治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 安西聖敬, 川端宏, 水野沙緒利
特願2018-163521, 特願2018-163521
特許権
抗インフルエンザウイルス活性ペプチドおよびインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 近江純平, 濱信一郎
特願2018-163326, 特願2018-163326
アミノ酸トランスポーターに着眼した腸管粘膜の炎症マーカーとしての可能性
川島 麗; 鎌田 弥生; 高橋 美帆; 藤田 朋恵; 市川 尊文
消化管粘膜傷害の局所的背景には、炎症因子から栄養素取り込みまで様々な機構が関連する。本課題は昨年度に引き続き、5-FUによる粘膜傷害モデルにおける炎症惹起に伴う栄養素や薬物などのさまざまな物質を外部環境から頻繁に輸送するトランスポーターに焦点を当て、その発現を検証した。特に生体では合成できず食物から取り入れる必要がある必須アミノ酸輸送体LATのmRNA発現を検証した。5FUにて消化管粘膜傷害を誘導したマウスの小腸を8分割し、部位特異性を視野に入れ、発現を検討した。コントロール群では、小腸部位に関係なく、一定レベルのLAT1発現が見られた。LAT2の発現は小腸の中心部で徐々に増加し遠位で減少する傾向があった。傷害群では、LAT1の発現は約20倍上昇した。特に、回腸で有意に増加した。一方で、LAT2の発現は減少した。LATの補助サブユニットである4F2hcの発現は、コントロール群の小腸で明確な部位傾向性を示さなかったが、傷害後、小腸全体で減少した。
傷害により細胞のターンオーバーが減少することで、すべての栄養素トランスポーターが発現減少する可能性を排除するため、グルコーストランスポーターであるSGLT1発現を検証したところ、コンロール群において、部位発現特異性は見られたものの、傷害依存性の発現上昇または現象は見られなかった。
LATを介した必須アミノ酸を含む中性アミノ酸の取り込みは、主に小腸の中心で起こると考えらており、リンパ球の活性化とホルモンによる刺激によってLAT1高発現が誘導されるとの報告もある。したがって、LAT1は、細胞の要求を満たすために必要なアミノ酸を供給するように発現が調整されるトランスポーターである損傷組織におけるLAT1発現の上昇は注目するに値すると見込んでおり、本結果により、アミノ酸の変動が特に炎症性条件下で発生する現象であると考えられた。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2019年04月 -2023年03月, 基盤研究(C), 北里大学
強毒性志賀毒素2含有エキソソーム産生抑制による新規腸管出血性大腸菌感染症治療戦略
高橋 美帆
志賀毒素2(Stx2)は標的細胞内に取り込まれた後、積極的に細胞外へ放出されており、一部のStx2はexosome結合型となっている。このStx2の細胞外放出に関与する細胞内小胞輸送関連因子を明らかにするために各種siRNAを用いて解析したところ、Stx2はRab11b特異的な経路を介して細胞外へ放出されていること、Rab11a, Rab27a, Rab27b, Rab35は関与しないことが明らかとなった。またキナーゼ基質ペプチドアレイを用いた検討より、Stxが細胞内に取り込まれた後、Stx1とStx2とでは、細胞内で活性化されるキナーゼに違いがあることが明らかとなった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2018年04月 -2021年03月, 基盤研究(C), 同志社大学
志賀毒素の細胞内輸送を標的とした新規腸管出血性大腸菌感染症治療薬の創出
高橋 美帆
志賀毒素(Stx1a)の細胞内小胞輸送に対するStx1a阻害剤MMA-tet, FRA-tetの影響を詳細に解析するために、様々なキナーゼの基質ペプチドをスポットしたスライドグラスを作成し、本スライドグラスを用いて阻害剤存在下あるいは非存在下、Stx1a刺激により活性化されるキナーゼ群を検出する系を確立した。また、4価型構造のペプチドをセルロースメンブレン上にスポット合成し、より強いStx1a毒性阻害作用を持つモチーフを探索するための新たなスクリーニング系を確立した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2015年04月 -2018年03月, 基盤研究(C), 同志社大学
Shiga toxinの強毒性発現に関わる部位に対する特異的プローブの開発
高橋 美帆
初年度は、既知の配列ライブラリーから、Stx1のサイト2に特異的に結合するプローブを同定するために、多価ペプチドをシート上に合成し、Stx1とStx1のサイト2変異体との結合性の相違を数百種類のサンプルについて一度に評価する系を確立した。2,3年目は、本系を用いて、Stx1サイト2特異的プローブの開発と活性評価を行った。計361種類の多価ペプチドをシート上に合成し、これら多価ペプチドについて、Stx1Bあるいはサイト2変異体(G62A)との結合活性を検討し、最終的に11種類の候補ペプチドを同定した。11種類のペプチドは、Stx1のサイト2を特異的に認識していること、さらにベロ細胞を用いた検討から4種のペプチド(PQA-tet, KGA-tet, VIA-tet, YTA-tet)がStxによる毒性を低濃度で阻害することが明らかとなった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2010年 -2012年, 若手研究(B), 同志社大学
新規ペプチド性志賀毒素阻害薬の生体内作用機構の解明
高橋 美帆
本研究ではStxに対する感受性が高いウサギ腸管およびその摘出腸管片を用いた実験から、PPP-tetは、Stx2による腸管内の体液貯留、組織破壊を効率よく阻害すること、またStx2の腸管上皮細胞への侵入は阻害せず、むしろStx2と複合体を形成し細胞内へ蓄積することを見出した。そこで、培養Caco2細胞を用いてさらに検討したところ、PPP-tetはStx2と複合体を形成して細胞内に取り込まれるが、その後Stx2のゴルジ体から小胞体への小胞輸送が完全に阻害されていることが明らかとなった。この阻害機構は、すでに我々が明らかにしているVero細胞でのPPP-tetのStx2阻害機構と一致している。
本研究より、個体におけるPPP-tetの作用部位は腸管上皮細胞であり、この細胞でStx2と複合体を形成し、Stx2の細胞内輸送異常を誘導することによってその毒性発現を阻害していること、その結果Stx2の循環血中への侵入を阻害することにより致命的な全身障害を抑制していること、が明らかとなった。本研究により得られた知見は、PPP-tetの臨床応用に向けて、重要な情報を提供するものである。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2008年 -2009年, 若手研究(B), 同志社大学