| 髙橋 美帆 |  |
| タカハシ ミホ | |
| 生命医科学部医生命システム学科 | |
| 助教 |
Last Updated :2025/03/22
研究者情報
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研究分野
経歴
学歴
学位
受賞
論文
- CaMKII-dependent non-canonical RIG-I pathway promotes influenza virus propagation in the acute-phase of infection
Shinichiro Hama; Miho Watanabe-Takahashi; Hiroki Nishimura; Jumpei Omi; Masakazu Tamada; Takashi Saitoh; Katsumi Maenaka; Yuta Okuda; Aoi Ikegami; Asami Kitagawa; Koudai Furuta; Kana Izumi; Eiko Shimizu; Takashi Nishizono; Makoto Fujiwara; Tomohiro Miyasaka; Shigeo Takamori; Hiroshi Takayanagi; Keizo Nishikawa; Toshihiko Kobayashi; Noriko Toyama-Sorimachi; Makoto Yamashita; Toshiya Senda; Takatsugu Hirokawa; Haruhiko Bito; Kiyotaka Nishikawa
mBio, 2024年11月27日, 研究論文（学術雑誌） - A tetravalent peptide efficiently inhibits the intestinal toxicity of heat-labile enterotoxin by targeting the receptor-binding region of the B-subunit pentamer
Miho Watanabe-Takahashi; Tetsuya Tanigawa; Takashi Hamabata; Kiyotaka Nishikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, 734 150769 - 150769, 2024年11月, 研究論文（学術雑誌） - Tailored multivalent peptide targeting the B-subunit pentamer of Cholera toxin inhibits its intestinal toxicity by inducing aberrant transport of the toxin in cells
Watanabe-Takahashi M; Kumoi K; Yamamoto H; Shimizu E; Motoyama J; Hamabata T; Nishikawa K
Biochem. Biophys. Res. Commun., 716 149991 , 2024年04月, 研究論文（学術雑誌） - A tailored tetravalent peptide displays dual functions to inhibit amyloid β production and aggregation.
Sato W; Watanabe-Takahashi M; Murata T; Utsunomiya-Tate N; Motoyama J; Anzai M; Ishihara S; Nishioka N; Uchiyama H; Togashi J; Nishihara S; Kawasaki K; Saito T; Saido T. C; Funamoto S*; Nishikawa K*
Commun. Biol., 6(1)383(1) 383 - 383, 2023年04月, 研究論文（学術雑誌） - Novel multivalent S100A8 inhibitory peptides attenuate tumor progression and metastasis by inhibiting the TLR4-dependent pathway.
Atsuko Deguchi; Miho Watanabe-Takahashi; Taishi Mishima; Tsutomu Omori; Umeharu Ohto; Nobuto Arashiki; Fumio Nakamura; Kiyotaka Nishikawa; Yoshiro Maru
Cancer gene therapy, 30 973 - 984, 2023年03月17日, 研究論文（学術雑誌） - Hepatitis B Virus Utilizes a Retrograde Trafficking Route via the Trans-Golgi Network to Avoid Lysosomal Degradation.
Ying-Yi Li; Kazuyuki Kuroki; Tetsuro Shimakami; Kazuhisa Murai; Kazunori Kawaguchi; Takayoshi Shirasaki; Kouki Nio; Saiho Sugimoto; Tomoki Nishikawa; Hikari Okada; Noriaki Orita; Hideo Takayama; Ying Wang; Phuong Doan Thi Bich; Astuya Ishida; Sadahiro Iwabuchi; Shinichi Hashimoto; Takeshi Shimaoka; Noriko Tabata; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Hiroshi Yanagawa; Motoharu Seiki; Kouji Matsushima; Taro Yamashita; Shuichi Kaneko; Masao Honda
Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 15(3) 533 - 558, 2023年, 研究論文（学術雑誌） - A tetravalent peptide that binds to the RANK-binding region of TRAF6 via a multivalent interaction efficiently inhibits osteoclast differentiation.
Anzai M; Watanabe-Takahashi M; Kawabata H; Mizuno S; Taguchi Y; Inoue J; Nishikawa K
Biochem. Biophys. Res. Commun., 636(Pt 1) 178 - 183, 2022年11月, 研究論文（学術雑誌） - Development of a novel tetravalent peptide that absorbs subtilase cytotoxin by targeting the receptor-binding B-subunit
Shinichiro Hama; Miki Nakahara; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Hiroyasu Tsutsuki; Kinnosuke Yahiro; Kiyotaka Nishikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, 629(12) 95 - 100, 2022年09月, 研究論文（学術雑誌） - Identification of a peptide motif that potently inhibits two functionally distinct subunits of Shiga toxin
Miho Watanabe-Takahashi; Masakazu Tamada; Miki Senda; Masahiro Hibino; Eiko Shimizu; Akiko Okuta; Atsuo Miyazawa; Toshiya Senda; Kiyotaka Nishikawa
Communications Biology, 4(1), 2021年12月, 研究論文（学術雑誌） - A nontoxigenic form of Shiga toxin 2 suppresses the production of amyloid β by altering the intracellular transport of amyloid precursor protein through its receptor-binding B-subunit
Waka Sato; Miho Watanabe-Takahashi; Takashi Hamabata; Koichi Furukawa; Satoru Funamoto; Kiyotaka Nishikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, 557 247 - 253, 2021年06月, 研究論文（学術雑誌） - The Inducible Amphisome Isolates Viral Hemagglutinin and Defends Against Influenza A Virus Infection.
Omi J; Watanabe-Takahashi M; Igai K; Shimizu E; Ching-Yi Tseng; Miyasaka, T; Waku T; Hama S; Nakanishi R; Goto Y; Nishino Y; Miyazawa A; Natori Y; Yamashita M; Kiyotaka Nishikawa K
Nat. Commun., 11(1)162(1) doi; 10.1038/s41467-019-13974- - 162, 2020年01月, 研究論文（学術雑誌） - Synthetic construction of sugar-amino acid hybrid polymers involving globotriaose or lactose and evaluation of their biological activities against Shiga toxins produced by Escherichia coli O157:H7
Koji Matsuoka; Kiyotaka Nishikawa; Yusuke Goshu; Tetsuo Koyama; Ken Hatano; Takahiko Matsushita; Miho Watanabe-Takahashi; Yasuhiro Natori; Daiyo Terunuma
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(22) 5792 - 5803, 2018年12月, 研究論文（学術雑誌） - Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice.
Miho Watanabe-Takahashi; Shinji Yamasaki; Masayuki Murata; Fumi Kano; Jun Motoyama; Jyoji Yamate; Jumpei Omi; Waka Sato; Hirofumi Ukai; Kentaro Shimasaki; Masaya Ikegawa; Miwa Tamura-Nakano; Ryohei Yanoshita; Yuri Nishino; Atsuo Miyazawa; Yasuhiro Natori; Noriko Toyama-Sorimachi; Kiyotaka Nishikawa
Scientific reports, 8(1) 10776 - 10776, 2018年07月17日, 研究論文（学術雑誌） - The pleckstrin homology domain of p210 BCR-ABL interacts with cardiolipin to regulate its mitochondrial translocation and subsequent mitophagy.
Shimasaki K; Watanabe-Takahashi M; Umeda M; Funamoto S; Saito Y; Noguchi N; Kumagai K; hanada K; Tsukahara F; Maru Y; Shibata N; Naito M; Nishikawa K
Genes to Cells, 23(1) 22 - 34, 2018年01月 - Acquired Resistance to Shiga toxin-induced apoptosis by loss of CD77 expression in Human myelogenous leukemia cell line, THP-1.
Hattori T; Watanabe-Takahashi M; Nishikawa K; Nito M
Biological and Pharmaceutical Bulletin, 41;9 1475 - 1479, 2018年 - Affinity-Based Screening of Tetravalent Peptides Identifies SubtypeS-elective Neutralizers of Shiga Toxin 2d, a Highly Virulent Subtype, by Targeting a Unique Amino Acid Involved in Its Receptor Recognition
Takaaki Mitsui; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Baihao Zhang; Satoru Funamoto; Shinji Yamasaki; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 84(9) 2653 - 2661, 2016年09月, 研究論文（学術雑誌） - M-COPA, a novel Golgi system disruptor, suppresses apoptosis induced by Shiga toxin
Takayuki Hattori; Miho Watanabe-Takahashi; Isamu Shiina; Yoshimi Ohashi; Shingo Dan; Kiyotaka Nishikawa; Takao Yamori; Mikihiko Naito
GENES TO CELLS, 21(8) 901 - 906, 2016年08月, 研究論文（学術雑誌） - Development of a Novel Tetravalent Synthetic Peptide That Binds to Phosphatidic Acid
Rina Ogawa; Kohjiro Nagao; Kentaro Taniuchi; Masaki Tsuchiya; Utako Kato; Yuji Hara; Takehiko Inaba; Toshihide Kobayashi; Yoshihiro Sasaki; Kazunari Akiyoshi; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Masato Umeda
PLOS ONE, 10(7), 2015年07月, 研究論文（学術雑誌） - Identification of a Wide Range of Motifs Inhibitory to Shiga Toxin by Affinity-Driven Screening of Customized Divalent Peptides Synthesized on a Membrane
Mihoko Kato; Miho Watanabe-Takahashi; Eiko Shimizu; Kiyotaka Nishikawa
APPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGY, 81(3) 1092 - 1100, 2015年02月, 研究論文（学術雑誌） - Proteasome inhibitors prevent cell death and prolong survival of mice challenged by Shiga toxin
Takayuki Hattori; Miho Watanabe-Takahashi; Nobumichi Ohoka; Takashi Hamabata; Koichi Furukawa; Kiyotaka Nishikawa; Mikihiko Naito
FEBS OPEN BIO, 5 605 - 614, 2015年, 研究論文（学術雑誌） - Identification of a Peptide-Based Neutralizer That Potently Inhibits Both Shiga Toxins 1 and 2 by Targeting Specific Receptor-Binding Regions
Kazue Tsutsuki; Miho Watanabe-Takahashi; Yasuaki Takenaka; Eiji Kita; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 81(6) 2133 - 2138, 2013年06月, 研究論文（学術雑誌） - Substrate ectodomain is critical for substrate preference and inhibition of γ-secretase.
Funamoto S; Ishihara S; Nobuhara M; Nakano M; Watanabe-Takahashi M; Saito T; Kakuda N; Miyasaka T; Nisikawa K; Saido T; Ihara Y
Nature Communications, 4, 2013年, 研究論文（学術雑誌） - An Orally Applicable Shiga Toxin Neutralizer Functions in the Intestine To Inhibit the Intracellular Transport of the Toxin
Miho Watanabe-Takahashi; Toshio Sato; Taeko Dohi; Noriko Noguchi; Fumi Kano; Masayuki Murata; Takashi Hamabata; Yasuhiro Natori; Kiyotaka Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 78(1) 177 - 183, 2010年01月, 研究論文（学術雑誌） - Yip1A regulates the COPI-independent retrograde transport from the Golgi complex to the ER
Fumi Kano; Shinobu Yamauchi; Yumi Yoshida; Miho Watanabe-Takahashi; Kiyotaka Nishikawa; Nobuhiro Nakamura; Masayuki Murata
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 122(13) 2218 - 2227, 2009年07月, 研究論文（学術雑誌） - Regulation of hepatic cholesterol synthesis by a novel protein (SPF) that accelerates cholesterol biosynthesis
Norihito Shibata; Kou-ichi Jishage; Makoto Arita; Miho Watanabe; Yosuke Kawase; Kiyotaka Nishikawa; Yasuhiro Natori; Hiroyasu Inoue; Hitoshi Shimano; Nobuhiro Yamada; Masafumi Tsujimoto; Hiroyuki Arai
FASEB JOURNAL, 20(14) 2642 - +, 2006年12月, 研究論文（学術雑誌） - A multivalent peptide library approach identifies a novel Shiga toxin inhibitor that induces aberrant cellular transport of the toxin
Kiyotaka Nishikawa; Miho Watanabe; Eiji Kita; Katsura Igai; Kazumi Omata; Michael B. Yaffe; Yasuhiro Natori
FASEB JOURNAL, 20(14) 2597 - +, 2006年12月, 研究論文（学術雑誌） - Development of dialyzer with immobilized glycoconjugate polymers for removal of Shiga-toxin
A Miyagawa; M Watanabe; K Igai; MCZ Kasuya; Y Natori; K Nishikawa; K Hatanaka
BIOMATERIALS, 27(17) 3304 - 3311, 2006年06月, 研究論文（学術雑誌） - Structural analysis of the interaction between Shiga toxin B subunits and linear polymers bearing clustered globotriose residues
M Watanabe; K Igai; K Matsuoka; A Miyagawa; T Watanabe; R Yanoshita; Y Samejima; D Terunuma; Y Natori; K Nishikawa
INFECTION AND IMMUNITY, 74(3) 1984 - 1988, 2006年03月, 研究論文（学術雑誌） - Identification of the optimal structure required for a Shiga toxin neutralizer with oriented carbohydrates to function in the circulation
K Nishikawa; K Matsuoka; M Watanabe; K Igai; K Hino; K Hatano; A Yamada; N Abe; D Terunuma; H Kuzuhara; Y Natori
JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, 191(12) 2097 - 2105, 2005年06月, 研究論文（学術雑誌） - Oral therapeutic agents with highly clustered globotriose for treatment of Shiga toxigenic Escherichia coli infections
M Watanabe; K Matsuoka; E Kita; K Igai; N Higashi; A Miyagawa; T Watanabe; R Yanoshita; Y Samejima; D Terunuma; Y Natori; K Nishikawa
JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, 189(3) 360 - 368, 2004年02月, 研究論文（学術雑誌）
MISC
- 抗A型インフルエンザウイルス活性を示す誘導性アンフィソームの形成機構の解明
村上 絵理; 福田 協平; 井深 健太郎; 高橋 美帆; 柴田 剛明; 近江 純平; 可野 邦行; 河野 望; 青木 淳賢; 西川 喜代孝
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, (公社)日本生化学会, 94回 [P - 903], 2021年11月 - 4価型人工ペプチドを用いたホスファチジン酸結合プローブの開発
小川 莉奈; 長尾 耕治郎; 原 雄二; 田村 朋則; 浜地 格; 井上 飛鳥; 青木 淳賢; 高橋 美帆; 西川 喜代孝; 梅田 真郷
脂質生化学研究, 日本脂質生化学会, 57 170 - 173, 2015年05月 - ホスファチジン酸結合性を有する4価型人工ペプチドの開発
小川莉奈; 宮崎俊秀; 長尾耕治郎; 原雄二; 佐々木善浩; 秋吉一成; 稲葉岳彦; 小林俊秀; 高橋美帆; 西川喜代孝; 梅田真郷
日本生化学会大会(Web), (公社)日本生化学会, 87th 2T09A-10(2P-071) (WEB ONLY) - 10], 2014年10月 - Synthesis and biological evaluation of glycopolymer as Shiga toxin neutralizer
K Matsuoka; A Miyagawa; K Nishikawa; M Watanabe; Y Natori; E Kita; T Koyama; K Hatano; D Terunuma
GLYCOBIOLOGY, OXFORD UNIV PRESS INC, 14(11) 1194 - 1194, 2004年11月, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）
講演・口頭発表等
- Stx2fのAならびにBサブユニットを 標的とした阻害薬開発
髙野 祐輝; 高橋 美帆; 六車 健太; 中筋 圭穂; 石嶋 希; 伊豫田 淳; 西川 喜代孝
第26回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2024年11月 - 個体強毒性発現に関わるStx2aの 細胞外放出機構におけるGSK3βの関与
寺島 俊結; 髙橋 美帆; 平田 慶治; 尾上 舞衣; 西川 喜代孝
第26回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2024年11月 - Shiga toxin 2 (Stx2)の細胞内輸送制御による個体毒性の抑制
髙橋 美帆; 平田 慶治; 尾上 舞衣; 西川 喜代孝
第25回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2023年09月12日, 口頭発表（一般） - 受容体結合部位を標的とした新規ペプチド性Subtilase cytotoxin阻害薬の開発
中原美樹; 高橋美帆; 及川英子; 八尋錦之助; 西川喜代孝
第２２回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2018年 - 酵素活性部位を標的とした新規ペプチド性Stx阻害薬の開発
日比野雅大; 高橋美帆; 玉田真一; 千田美紀; 奥田明子; 宮澤淳夫; 千田俊哉; 西川喜代孝
第２２回腸管出血性大腸菌感染症研究会, 2018年 - Exosome-associated Shiga toxin 2 is released from cells and causes severe toxicity in mice.
Miho Watanabe-Takahashi; Shinji Yamasaki; Masayuki Murata; Fumi Kano; Jun Motoyama; Jyoji Yamate; Jumpei Omi; Waka Sato; Hirofumi Ukai; Kentaro Shimasaki; Masaya Ikegawa; Miwa Tamura-Nakano; Ryohei Yanoshita; Yuri Nishino; Atsuo Miyazawa; Yasuhiro Natori; Noriko Toyama-Sorimachi; Kiyotaka Nishikawa
VTEC2018, 2018年 - Structural analysis of the interaction between Shiga toxin B subunits and linear polymers bearing clustered globotriose residues
VTEC2006, 2006年, ポスター発表 - Carbohydorate-containing linear polymers that neutralize Shiga toxin
VTEC 2003, 2003年, ポスター発表
産業財産権
- 特許権
P210 PH結合ペプチドおよび慢性骨髄性白血病治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 島崎健太朗, 長田雅也
特願2018-210822 - 特許権
Stx1毒性阻害ペプチドおよびStx1に起因する疾患の治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 津々木一恵
特願2010-019315, 特願2010-019315 - 特許権
Stx2阻害４価ペプチドおよびこのStx2阻害４価ペプチドを含む治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 三井貴瑛, 山崎伸二
特願2013-13746, 特願2013-13746 - 特許権
LT阻害４価ペプチドおよびETEC感染症治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 谷川哲也
特願2014-128632, 特願2014-128632 - 特許権
CT阻害４価ペプチドおよびコレラ治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 山本洋, 濱端崇
特願2014-050828, 特願2014-050828 - 特許権
ＣａＭＫII阻害ペプチドおよびこれを含有するＣａＭＫII阻害剤
西川喜代孝, 高橋美帆, 西村浩輝, 高柳広, 尾藤晴彦
特許第5754008号, 特許第5754008号 - 特許権
ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 近江純平
特願2016-164971, 特願2016-164971 - 特許権
Stx毒性阻害ペプチドおよびStxに起因する疾患の治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 津々木一恵
特許第5635779号, 特許第5635779号 - 特許権
破骨細胞分化制御ペプチド、および、破骨細胞分化に関連する疾患の含有する治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 安西聖敬, 川端宏, 水野沙緒利
特願2018-163521, 特願2018-163521 - 特許権
抗インフルエンザウイルス活性ペプチドおよびインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬
西川喜代孝, 高橋美帆, 近江純平, 濱信一郎
特願2018-163326, 特願2018-163326
共同研究・競争的資金等の研究課題
- 強力な個体毒性を発揮する、Shiga toxin2含有エクソソームの産生機構の解明
高橋 美帆
O157:H7等の腸管出血性大腸菌の主要な病原因子であるShiga toxin（Stx)にはStx1とStx2のサブタイプが存在する。両者の細胞毒性は同程度だが、個体レベルではStx2の方が数百倍強毒であることが知られている。Stx2は臨床的にも症状の重篤化と深く関係することから、Stx2に対する阻害剤開発は急務である。これまでに、Stx2に特徴的な細胞内小胞輸送機構が存在し、本経路を経由してStx2が積極的に細胞外に放出されること、このとき一部のStx2はエクソソーム結合型Stx2（exo-Stx2)であること、さらにこのexo-Stx2がマウス個体での強毒性に直接関与していることを明らかにした。また、複数種のプロテインキナーゼがStx2の細胞外遊離およびexo-Stx2産生に関わる細胞内輸送に寄与している可能性が考えられた。そこで本研究ではGSK3βに着目し、１）Stx感受性Vero細胞にsiRNAを添加しGSK3βをノックダウンした際の、Stx2の細胞外放出量をI125標識Stx2を用いて測定した。その結果、GSK3βをノックダウンした場合に有意にStx2の細胞外放出量が減弱することが示された。２）GSK3β阻害剤Indirubinを用いて１）と同様の検討をしたところ、有意にStx2の細胞外放出量が抑制された。そこで次に、３）マウスを用いてStx2致死性に対するindirubinの効果を検討した。マウス尾静脈からStx2を 3-10 ng投与すると4日以内に死亡した。そこでIndirubin (10mg/kg)を腹腔内投与したのち、Stx2を尾静脈投与した。その結果、Indirubin投与群では明らかにStx2の個体毒性が抑制されマウスは延命していることが示された。以上よりGSK3betaはマウス個体でみられるexo-Stx2による強毒性発現に寄与すると考えられる。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2023年04月 -2026年03月, 基盤研究(C), 同志社大学 - 強毒性志賀毒素2含有エキソソーム産生抑制による新規腸管出血性大腸菌感染症治療戦略
高橋 美帆
志賀毒素2（Stx2)は標的細胞内に取り込まれた後、積極的に細胞外へ放出されており、一部のStx2はexosome結合型となっている。このStx2の細胞外放出に関与する細胞内小胞輸送関連因子を明らかにするために各種siRNAを用いて解析したところ、Stx2はRab11b特異的な経路を介して細胞外へ放出されていること、Rab11a, Rab27a, Rab27b, Rab35は関与しないことが明らかとなった。またキナーゼ基質ペプチドアレイを用いた検討より、Stxが細胞内に取り込まれた後、Stx1とStx2とでは、細胞内で活性化されるキナーゼに違いがあることが明らかとなった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2018年04月 -2021年03月, 基盤研究(C), 同志社大学 - 志賀毒素の細胞内輸送を標的とした新規腸管出血性大腸菌感染症治療薬の創出
高橋 美帆
志賀毒素（Stx1a)の細胞内小胞輸送に対するStx1a阻害剤MMA-tet, FRA-tetの影響を詳細に解析するために、様々なキナーゼの基質ペプチドをスポットしたスライドグラスを作成し、本スライドグラスを用いて阻害剤存在下あるいは非存在下、Stx1a刺激により活性化されるキナーゼ群を検出する系を確立した。また、４価型構造のペプチドをセルロースメンブレン上にスポット合成し、より強いStx1a毒性阻害作用を持つモチーフを探索するための新たなスクリーニング系を確立した。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2015年04月 -2018年03月, 基盤研究(C), 同志社大学 - Shiga toxinの強毒性発現に関わる部位に対する特異的プローブの開発
高橋 美帆
初年度は、既知の配列ライブラリーから、Stx1のサイト2に特異的に結合するプローブを同定するために、多価ペプチドをシート上に合成し、Stx1とStx1のサイト2変異体との結合性の相違を数百種類のサンプルについて一度に評価する系を確立した。2,3年目は、本系を用いて、Stx1サイト2特異的プローブの開発と活性評価を行った。計361種類の多価ペプチドをシート上に合成し、これら多価ペプチドについて、Stx1Bあるいはサイト2変異体(G62A)との結合活性を検討し、最終的に11種類の候補ペプチドを同定した。11種類のペプチドは、Stx1のサイト2を特異的に認識していること、さらにベロ細胞を用いた検討から4種のペプチド(PQA-tet, KGA-tet, VIA-tet, YTA-tet)がStxによる毒性を低濃度で阻害することが明らかとなった。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2010年 -2012年, 若手研究(B), 同志社大学 - 新規ペプチド性志賀毒素阻害薬の生体内作用機構の解明
高橋 美帆
本研究ではStxに対する感受性が高いウサギ腸管およびその摘出腸管片を用いた実験から、PPP-tetは、Stx2による腸管内の体液貯留、組織破壊を効率よく阻害すること、またStx2の腸管上皮細胞への侵入は阻害せず、むしろStx2と複合体を形成し細胞内へ蓄積することを見出した。そこで、培養Caco2細胞を用いてさらに検討したところ、PPP-tetはStx2と複合体を形成して細胞内に取り込まれるが、その後Stx2のゴルジ体から小胞体への小胞輸送が完全に阻害されていることが明らかとなった。この阻害機構は、すでに我々が明らかにしているVero細胞でのPPP-tetのStx2阻害機構と一致している。 本研究より、個体におけるPPP-tetの作用部位は腸管上皮細胞であり、この細胞でStx2と複合体を形成し、Stx2の細胞内輸送異常を誘導することによってその毒性発現を阻害していること、その結果Stx2の循環血中への侵入を阻害することにより致命的な全身障害を抑制していること、が明らかとなった。本研究により得られた知見は、PPP-tetの臨床応用に向けて、重要な情報を提供するものである。, 日本学術振興会, 科学研究費助成事業, 2008年 -2009年, 若手研究(B), 同志社大学
研究シーズ
- BCR-ABLのPHドメインを標的とした新規慢性骨髄性白血病（CML）治療薬の創製キーワード：医薬品標的、慢性骨髄性白血病、CML、腫瘍・がん研究テーマの分野：医療・創薬概要：慢性骨髄性白血病（CML)は, 染色体の相互転座により生じる融合遺伝子産物BCR-ABLにより引き起こされる。我々は, これまで機能未知であったBCR-ABLのPHドメインが, ミトコンドリア膜脂質であるカルジオリピンに結合することを見出した. さらに, ミトコンドリア障害に伴うマイトファジー誘導時には, BCR-ABLがPHドメイン依存的にミトコンドリアへ移行すること, その結果, 活性酸素種（ROS）の産生が亢進することを見出した. CML細胞およびCML幹細胞では, 高レベルのROSが維持されており, 細胞の増殖維持に関与していることが示唆されている. 本研究では, BCRのPHドメイン制御分子を開発し, 本分子による新たなCML治療創薬の可能性について検討する.基質情報に依存しない特異的プロテイン キナーゼ阻害ペプチド同定技術キーワード：ペプチドライブラリー:キナーゼ:シグナル分子: 治療薬:プローブ:多量体機能分子:がん:炎症: スクリーニング研究テーマの分野：医療・創薬, ライフサイエンス関連研究者所属・研究者名：生命医科学部 医生命システム学科、西川 喜代孝:髙橋 美帆概要：ペプチドライブラリー法、ならびに最近独自に開発した技術、多価型ペプチドライブラリー法を用いて、神経細胞や炎症関連細胞において中心的な役割を果たしているプロテインキナーゼを標的として、特異的ペプチド性阻害薬を開発することができる。触媒部位への結合活性を指標にスクリーニングを行うため、基質情報に依存する必要がなく、また迅速に阻害ペプチドを得ることができる。プロテインキナーゼに対する低分子阻害剤は特異性が発揮できない場合が多い。一方、ペプチド性阻害薬は特異性に優れているが、ほとんどの場合基質情報を基本にしているために、必ずしも阻害活性は強くない。本技術により、特性ならびに阻害能に優れたペプチド性阻害薬の同定が可能となった。使用用途、応用例等：T細胞を標的とした免疫抑制剤、炎症性細胞を標的とした急性ならびに慢性炎症抑制剤、高次神経機能改善薬、骨粗鬆症治療薬、等への発展。がん細胞特異的マーカーを検出するための新規プローブの開発。糖認識タンパク質・レクチンに対する特異的リガンド、ならびに制御分子の同定。備考：特に多価型の構造をとることによって機能する分子に対する制御分子の開発は従来技術では困難であるが、本技術はそれを可能にする唯一の技術である。各種シグナル分子、ならびにその受容体は多量体を形成して機能することが多く、創薬標的としての重要性が高い。
特許情報：特願2014-128632, 特願2010-019731, 特願2010-019728
